VÌ SAO CÁC CƠN ĐAU GOUT DO URIC ACID LẠI ĐAU ĐỚN ĐẾN VẬY

Bệnh gout (gút) là một bệnh viêm khớp gây ra bởi sự lắng đọng/kết tinh/kết tủa tinh thể, trong đó các tinh thể monosodium urate (MSU) lắng đọng/ kết tủa/ kết tinh tại các khớp, mô mềm và gây ra phản ứng viêm tại chỗ. Nguyên nhân gây tăng nồng độ urate huyết thanh và các con đường gây viêm được kích hoạt bởi các tinh thể MSU đã được nghiên cứu kỹ lưỡng, tuy nhiên kiến thức về các quá trình dẫn đến sự hình thành và lắng đọng các tinh thể MSU vẫn còn tồn tại những vấn đề cần làm sáng tỏ [1]

GOUT TỪ ĐÂU MÀ RA (NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH GOUT)

Phân loại theo nguyên nhân, gout có thể chia thành gout nguyên phát và gout thứ phát.

Gout nguyên phát: chiếm tới hơn 90% tỉ lệ bệnh nhân mắc gout. Nguyên nhân thực sự chưa được làm rõ, nhưng di truyền & thức ăn là hai yếu tố nguy cơ rất rõ ràng dẫn đến gout nguyên phát.

– Yếu tố di truyền: ⅓ bệnh nhân gout có cha mẹ bị bệnh gout. Trong gia đình bệnh nhân gout có tới 25% trường hợp có tăng acid uric máu.

– Yếu tố thức ăn: Gout khởi phát do bệnh nhân ăn thức ăn và uống quá nhiều bia rượu.

• Thức ăn: ăn nhiều hải sản tăng 50% nguy cơ mắc bệnh gout, ăn nhiều thịt đỏ tăng 40% nguy cơ mắc bệnh gout.
• Rượu bia: Bia có nhiều các purin làm tăng nguy cơ mắc gout lên cao nhất. Etanol trong bia rượu kích thích quá trình sản xuất acid uric trong cơ thể do thúc đẩy chu chuyển Adenosin triphosphate (ATP). Nguy cơ mắc bệnh gout cao gấp 1,5 lần nếu cơ thể hấp thu 15-30g rượu/ngày, tăng gấp 2 lần nếu cơ thể hấp thu tới 50g rượu/ngày.

Gout thứ phát:

• Chiếm từ 2-5% tỉ lệ mắc bệnh, nguyên nhân do bệnh nhân bị suy thận mạn và sử dụng các thuốc lợi tiểu.
• Bệnh nhân suy thận mạn: thường do thận đa nang hoặc nhiễm độc chì gây tăng acid uric trong máu và giảm sức lọc cầu thận dẫn đến giảm đào thải acid uric ra bên ngoài.
• Sử dụng các thuốc lợi tiểu như furosemid, thiazid làm tăng tái hấp thu urate, giảm sức lọc cầu thận gây tăng nồng độ urate trong máu.
• Một số nguyên nhân hiếm gặp khác dẫn tới gout như các bệnh về máu, suy tuyến giáp, ung thư… [6].

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN BỆNH GOUT

Áp dụng theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Bennett và Wood (1968), cụ thể như sau:

1. Hoặc tìm thấy các tinh thể MSU/AU trong dịch khớp hay các hạt tophi.

2. Hoặc tối thiểu có trên 2 trong các tiêu chuẩn sau:

• Tiền sử hoặc hiện tại có tối thiểu 2 đợt sưng đau của cùng 1 khớp với tính chất khởi phát đột ngột, sưng đau dữ dội, và khỏi hoàn toàn trong vòng 2 tuần.
• Tiền sử hoặc hiện tại có 1 đợt sưng đau khớp bàn ngón chân cái với các tính chất như trên.
• Có hạt tophi.
• Đáp ứng tốt với Colchicin (giảm viêm, giảm đau trong vòng 48h), trong tiền sử hoặc hiện tại [6].

TINH CHẤT SINH HÓA CỦA ACID URIC, MONOSODIUM URATE TRONG CƠ THỂ

– Acid uric là một dị vòng chứa nguyên tố Nitơ – Nitrogen – N trong công thức phân tử, có bản chất là một acid yếu với pKa1 = 5,4. Trong môi trường huyết thanh với pH = 7,4, dạng tồn tại chủ yếu của acid uric là muối monosodium urate (MSU) chiếm tới 99% (tính toán đơn giản theo phương trình Henderson – Hasselbach).

– Độ tan của uric acid trong nước: 60 mg/L (theo Pubchem) .

– Độ tan của Monosodium urate (MSU) trong nước: 5-9,5 mg%/L (tại pH 7,4, lực ion 0,16, [Na+] = 0,142M) [2]

– Độ tan thấp của AU và MSU chính là nguyên nhân khiến cho các chất này dễ bị kết tinh thành tinh thể lắng đọng ở các khớp gây nên các cơn đau gout cấp.

HẤP THU, PHÂN BỐ, CHUYỂN HÓA, THẢI TRỪ (ADME)

– Acid uric là sản phẩm chuyển hóa của các base purin trong cơ thể được cung cấp từ thức ăn dưới tác động của enzyme xanthine oxydase.

– Acid uric trong máu tồn tại chủ yếu dưới dạng MSU, theo hệ tuần hoàn đi khắp cơ thể. Khi nồng độ MSU trong máu quá cao có thể dẫn đến lắng đọng/ kết tinh các tinh thể MSU tại các khớp… gây viêm cục bộ dẫn tới gout.

– Acid uric không bị chuyển hóa tại gan do con người không có enzyme uricase là enzyme chuyên biệt để chuyển hóa acid uric thành allantoin.

– Acid uric được thải trừ qua thận.

NỒNG ĐỘ ACID URIC TRONG MÁU

Qui định về nồng độ acid uric (thực chất là MSU) bình thường trong máu ở nam & nữ giới là khác nhau, cụ thể như sau:

– Nam giới: từ 210-420 mmol/L ~ 7,0 mg/dL. Tình trạng tăng acid uric máu được định nghĩa khi nồng độ đo được > 7,0 mg/dL.

– Nữ giới: từ 150 – 350 mmol/L ~ 6,0 mg/dL. Tình trạng tăng acid uric máu được định nghĩa khi nồng độ đo được > 6,0 mg/dL.

– Nồng độ urate máu ở nữ thấp hơn ở nam là do ảnh hưởng của hormon giới tính nữ, các hormon này ức chế tái hấp thu urate ở ống thận, làm tăng bài tiết urate theo đường nước tiểu và giảm nồng độ urate trong máu.

CÁC NGUYÊN NHÂN GÂY TĂNG ACID URIC MÁU

– Suy giảm chức năng thận, thận giảm khả năng đào thải acid uric.

– Nguồn cung cấp purin quá lớn dẫn đến tăng sinh tổng hợp acid uric.

– Do yếu tố di truyền (đây là nguyên nhân quan trọng dẫn tới gout).

– [1].

TĂNG ACID URIC MÁU CÓ PHẢI LÀ NGUYÊN NHÂN CHÍNH DẪN TỚI GOUT KHÔNG

Mặc dù tăng axit uric máu là yếu tố cần thiết để hình thành các tinh thể MSU, tuy nhiên chỉ một phần nhỏ bệnh nhân tăng axit uric máu (dao động từ 2-36% bệnh nhân trong các nghiên cứu với 5–10 năm theo dõi) phát triển thành bệnh gout – cho thấy rằng không phải tất cả những người tăng axit uric đều trải qua quá trình hình thành tinh thể MSU [3,4].

Ngược lại, trong lâm sàng đôi khi có một số bệnh nhân được quan sát thấy có urate huyết thanh bình thường (≤6,0 mg/dL) tại thời điểm xảy ra cơn gout cấp, cho thấy mối quan hệ giữa nồng độ urate huyết thanh và sự kết tinh MSU trong cơn gout cấp tính là phức tạp [5].

VÌ SAO QUÁ TRÌNH KẾT TINH TINH THỂ MSU GÂY NÊN CÁC CƠN ĐAU GOUT

Sau quá trình hình thành, các tinh thể MSU kích hoạt các đại thực bào mô là các yếu tố miễn dịch tại chỗ khiến chúng tiết ra các cytokine gây viêm bao gồm IL-1β [16,17]. Các chất trung gian gây viêm này kết hợp cùng với bổ thể được kích hoạt trực tiếp tại bề mặt tinh thể MSU, bắt đầu hình thành dòng bạch cầu trung tính là đặc điểm sinh lý bệnh đặc trưng của chứng bệnh gout cấp [18 ]. Sau khi xâm nhập vào tổ chức viêm, bạch cầu trung tính bị kích hoạt thêm bởi các tinh thể MSU mà chúng gặp phải dẫn đến sản xuất các chất trung gian gây đau và viêm như acid arachidonic PGE 2 và LTB 4 [19 ].

CƠ CHẾ QUÁ TRÌNH KẾT TINH TINH THỂ MONOSODIUM URATE

• Theo một số nghiên cứu đã được công bố, quá trình kết tinh tinh thể monosodium urate phụ thuộc vào nồng độ urate trong máu cũng như một số yếu tố khác như pH toan (có độ acid, pH thấp), ion Ca++, immunoglobin (yếu tố miễn dịch), chondroitin sulfate, phosphatidylcholine….

• Khi nồng độ urate trong máu đạt 6,8 mg/dL, đây là nồng độ ở đó huyết tương có thể hòa tan lượng urate tối đa, có thể coi huyết tương ở trạng thái này là một dung dịch bão hòa. Khi nồng độ urate vượt quá giá trị này, dung dịch ở trạng thái quá bão hòa và chất tan bắt đầu kết tinh, ở đây sản phẩm kết tinh là các tinh thể monosodium urate.

• Nhiệt độ cũng là một yếu tố đóng vai trò quan trọng trong việc kết tinh các tinh thể MSU [7,8,9]. Các nghiên cứu in vitro (thí nghiệm thực hiện trong ống nghiệm) cho thấy rằng việc giảm nhiệt độ từ 37°C xuống 35°C khiến độ tan của urate giảm từ 6,8 xuống 6,0 mg/dL [8]. Điều này cũng là một nguyên nhân có thể giải thích cho việc các khớp bàn tay, bàn chân là những khu vực ít được tưới máu (có nhiệt độ bề mặt thấp) và diện tích bề mặt lớn (dễ mất nhiệt) thường xuyên hứng chịu những cơn đau do gout đầu tiên.

• Môi trường pH toan (có tinh acid, trị số pH thấp) cũng là một yếu tố hỗ trợ cho quá trình kết tinh các tinh thể MSU. Wilcox và các cộng sự đã chứng minh được giảm pH trong ống nghiệm thúc đẩy quá trình kết tinh MSU. Trong mô hình này, các nhà khoa học nhận thấy rằng pH ảnh hưởng trực tiếp đến sự tạo mầm của tinh thể MSU theo một cơ chế chưa được hiểu rõ, dường như độc lập với độ hòa tan của MSU. Ngoài ra, pH có tác động gián tiếp đến sự kết tinh của MSU bằng cách tăng nồng độ ion Ca++, do đó làm giảm khả năng hòa tan của MSU và thúc đẩy quá trình tạo mầm [10]. Do đó, các tác giả đề xuất rằng nồng độ ion Ca ++ tự do tăng lên trong môi trường pH thấp hơn (do sự dịch chuyển của Ca++ liên kết với protein huyết tương vào pha lỏng) có thể giải thích mối quan hệ giữa độ pH acid và sự tạo mầm MSU.

• Các nhà nghiên cứu cũng đưa ra giả thuyết theo đó hạt nhân tạo mầm của tinh thể MSU có thể là phân tử calci urat, hoặc do bán kính nguyên tử gần giống nhau của chúng, các ion calci có thể thay thế cho natri trong mạng tinh thể urat [10].

Nhiễm toan máu (máu có pH acid) xảy ra trong các tình trạng như tập thể dục gắng sức, suy hô hấp và tiêu thụ ethanol (từ bia rượu), tất cả đều liên quan đến các cơn đau bột phát của các cơn gout bởi vì quá trình nhiễm toan gây giảm bài tiết urate ở thận, dẫn đến tăng nồng độ acid uric máu có thể dẫn đến gout. Điều thú vị là, hoạt động trao đổi chất của bạch cầu trung tính trong quá trình thực bào các tinh thể MSU tạo ra acid lactic, tiếp tục gây giảm pH dịch khớp và càng thúc đẩy cho quá trình kết tinh tinh thể MSU. Luận điểm này đã được chứng minh bằng một thí nghiệm in vitro, theo đó việc tăng nồng độ acid lactic dẫn đến giảm pH đã được quan sát thấy trong dịch khớp của bệnh gút cấp (ủ trong ống nghiệm ở 38 °C) [11]. Một nghiên cứu khác cũng ghi nhận rằng tỷ lệ gia tăng các cơn gout cấp xảy ra trong khi ngủ một phần là do nhiễm toan hô hấp nhẹ xảy ra khi nhịp thở giảm trong quá trình ngủ [12].

• Ngoài các yếu tố hóa học kể trên, yếu tố cơ học cũng đã được công nhận thúc đẩy quá trình kết tinh tinh thể MSU. Luận điểm này cũng phù hợp với thực nghiệm chỉ ra rằng gout thường xảy ra tại các khớp (nơi chịu rất nhiều tác động cơ học mỗi ngày) chứ không phải là các tổ chức khác trong cơ thể.

• Các yếu tố bổ sung cho sụn và dịch khớp từ lâu đã được suy đoán có vai trò nhất định trong quá trình kết tinh tinh thể MSU. Burt và cộng sự, đã phân tích động học quá trình kết tinh tinh thể MSU và quan sát thấy rằng cả chondroitin sulfate và phosphatidylcholine đều làm tăng tốc độ hình thành tinh thể MSU trong ống nghiệm theo hai cơ chế: thúc đẩy sự tạo mầm tinh thể hoặc tăng tốc độ phát triển của tinh thể [13]. Với albumin, câu chuyện về vai trò của chất này trong quá trình kết tinh tinh thể MSU thực sự phức tạp hơn nhiều: albumin có thể là chất ức chế, không ảnh hưởng hoặc thậm chí kích thích quá trình kết tinh tinh thể albumin, vì vậy các nghiên cứu về vai trò của albumin cần phải thực hiện sâu hơn nữa.

Như đã thảo luận ở trên, từ lâu các nhà nghiên cứu khá tin tưởng về việc các globulin miễn dịch có thể bám đặc hiệu vào các tinh thể MSU hoàn thiện, từ đó thúc đẩy quá trình viêm do tinh thể gây ra thông qua một số cơ chế. Một số nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng cho thấy sự hiện diện của các kháng thể có khả năng tương tác với MSU thực sự thúc đẩy hình thành các tinh thể MSU. Điều này đặt ra câu hỏi liệu các đáp ứng miễn dịch dịch thể có thể giải thích một phần lý do tại sao một số bệnh nhân tăng acid uric máu dẫn tới sự phát triển các tinh thể MSU gây nên gout trong khi một số người khác thì không. Tính đặc hiệu của từng loại kháng thể đối với bề mặt tinh thể cũng là một đối tượng cần nghiên cứu.

• Kaneko và cộng sự, đã phân tích tốc độ hình thành tinh thể MSU khi có /không có – globulin trong ống nghiệm, và nhận thấy rằng việc thêm γ-globulin vào dung dịch quá bão hòa của urat đã làm tăng tốc độ hình thành tinh thể MSU cho tỷ lệ thuận với thời gian và nồng độ của urat [14]. Kam và cộng sự, đã thực hiện thí nghiệm trên in vitro và chỉ ra rằng các kháng thể miễn dịch (IgG) sinh ra từ những bệnh nhân có gout/ động vật có khả năng hoạt hóa quá trình kết tinh tinh thể MSU. Các nhà nghiên cứu trên đưa ra một giả thuyết về việc các IgG có thể nhận biệt đặc hiệu bề mặt tinh thể MSU, từ đó thúc đẩy quá trình hình thành tinh thể [15].