Nguyên tắc phối hợp kháng sinh Dược sĩ cần nắm rõ

Thời gian gần đây các đang nổi lên một hiện tượng đó là các nhà thuốc đang lạm dụng kháng sinh để kê đơn cho bệnh nhân. Điều này rất nguy hiểm vì vi khuẩn có cơ chế kháng lại kháng sinh. Chính vì thế chúng ta phải nghĩ ra một cách đặc hiệu hơn để tiêu diệt vi khuẩn đói chính là phối hợp kháng sinh.

Tại sao cần phối hợp kháng sinh?

Hiện nay, y học thế giới đang phải đối đầu với một vấn đề cực kì nhức nhối, nan giải, có nguy cơ ảnh hưởng đến sức khỏe hay cao hơn là tính mạng của hàng triệu con người, đó là vấn đề “vi khuẩn kháng kháng sinh”. Mặc dù sự kháng kháng sinh là tất yếu và chúng ta chỉ có thể kéo dài thời gian kháng kháng sinh của vi khuẩn càng lâu càng tốt, nhưng chính sự lạm dụng kháng sinh của con người (ngay cả ở những nước phát triển) đã dẫn đến tốc độ kháng kháng sinh tăng chóng mặt và sự xuất hiện của những “siêu vi khuẩn” không còn là chuyện gì mới lạ với các nhà khoa học nữa. Khi mà một kháng sinh là không đủ để tiêu diệt thì phối hợp kháng sinh là điều tất yếu, không chỉ giúp giảm thiểu xác suất xuất hiện các chủng đề kháng mà trong nhiều trường hợp còn mở rộng phổ tác dụng, tăng hiệu quả điều trị.

Xem thêm: Kháng kháng sinh

Giảm khả năng xuất hiện các chủng đề kháng

Ví dụ đơn giản, nếu xác suất xuất hiện đột biến kháng streptomycin là 10^-7 và xác suất xuất hiện đột biến kháng rifampicin là 10^-9 thì xác suất xuất hiện đột biến kháng streptomycin và rifampicin là 10^-7x10^-9=10^-16 (Quy tắc nhân xác suất hai biến cố độc lập), thấp hơn rất nhiều. Đó là lí do tại sao hai thuốc này được dùng phối hợp trong phác đồ điều trị lao và phong, những vi khuẩn này có khả năng kháng thuốc rất nhanh. Ngoài ra phối hợp kháng sinh cũng được sử dụng trong các nhiễm khuẩn kéo dài như viêm nội tâm mạc hay viêm tủy xương.

Điều trị các nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn gây ra:

Thông thường một kháng sinh chỉ có một phổ tác dụng xác định giới hạn trên một số vi khuẩn nhất định. Nếu nhiễm khuẩn gây ra bởi nhiều loại vi khuẩn thì rõ ràng ta phải phối hợp hai hay nhiều kháng sinh cùng lúc để mở rộng phổ tác dụng, tiêu diệt được tất cả vi khuẩn gây bệnh.

Ví dụ: Trong viêm phúc mạc, có thể phối hợp β-lactam thông thường với metronidazol (hoặc kháng sinh cùng nhóm tương tự khác) để mở rộng phổ về phía vi khuẩn kị khí và cả một số kí sinh trùng khác nữa. Hoặc trong viêm phổi màng phổi tại bệnh viện nặng mà không có thời gian làm kháng sinh đồ, buộc phải điều trị theo kinh nghiệm, sau khi giới hạn các tác nhân gây ra (chú trọng tập trung vào MRSA) thì bác sĩ có thể phối hợp vancomycin (hoặc linezolid do hiện nay MRSA đã kháng nhiều) + levofloxacin (điều trị một số vi khuẩn gram(-) và vi khuẩn không điển hình gây viêm phổi nếu có thể) + ceftriaxon (điều trị phế cầu nếu có thể), việc điều trị bao phủ tất cả vi khuẩn có thể gây bệnh như vậy sẽ giúp bệnh nhân có tỉ lệ sống sót cao hơn.

Tăng khả năng diệt khuẩn của kháng sinh

Ví dụ khi phối hợp trimethoprim và sulfamethoxazol theo tỉ lệ 1:5 (Co-trimoxazol), hai thuốc cùng ức chế tổng hợp acid folic của vi khuẩn nhưng tại hai điểm khác nhau, tăng hiệu quả diệt khuẩn. Hoặc phối hợp kinh điển β-lactam (nói rộng hơn là kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào) + aminosid tạo ra tác dụng hiệp đồng tăng hiệu quả diệt khuẩn.

Xem thêm: Kháng sinh macrolid

Kết quả của phối hợp kháng sinh

Tác dụng phụ

Hầu như bất cứ một thuốc nào cũng có tác dụng phụ, và kháng sinh cũng không ngoại lệ. Khi phối hợp kháng sinh, tác dụng phụ thường cộng gộp lại, đôi khi cũng có thể hiệp đồng làm tình hình bệnh nhân trở nên trầm trọng. Vì vậy khi phối hợp kháng sinh cũng cần cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích để xem xét cho phù hợp.

Khi phối hợp các kháng sinh lại với nhau thì có thể dẫn đến tác dụng cộng (addition), hiệp đồng (synergism), đối kháng (antagonism) hoặc không thay đổi (indifference) so với một thuốc đơn lẻ.

Tác dụng đối kháng

Sử dụng nhiều thuốc mà tác dụng không bằng một thuốc. Nếu chúng ta phối hợp các kháng sinh khác nhóm có cùng chung một đích tác dụng sẽ gây ra tác dụng đối kháng vì chúng sẽ cạnh tranh với nhau và đẩy nhau ra khỏi đích.

Ví dụ: Phối hợp erythromycin với clindamycin (hoặc lincomycin) hoặc cloramphenicol sẽ gây ra tác dụng đối kháng vì chúng cùng có đích tác dụng là tiểu đơn vị lớn 50S của ribosom. Hay phối hợp tetracyclin cùng penicilin có thể dẫn đến tác dụng đối kháng vì penicilin có tác dụng tốt trên những tế bào đang nhân lên (phá hủy vách tế bào), trong khi tetracyclin lại ức chế sự phát triển của những tế bào này (ức chế tiểu đơn vị bé 30S của ribosom dẫn đến ức chế tổng hợp protein).

Tác dụng hiệp đồng

Đơn giản hóa có thể nói: “1+1>2”: Khi nhiều thuốc được phối hợp với nhau sẽ tăng phổ tác dụng, tăng khả năng diệt khuẩn khi dùng đơn lẻ từng thuốc. Các thuốc này sẽ thể hiện ưu điểm của từng loại.

Ví dụ: trimethoprim và sulfamethoxazol ức chế hai chặng khác nhau trên cùng một con đường tổng hợp acid folic cần thiết cho vi khuẩn phát triển nên hai thuốc này có tác dụng hiệp đồng và được phối hợp thành một sản phẩm (Co-trimoxazol). Một ví dụ khác: phối hợp kinh điển một β-lactam kết hợp với một aminosid cho kết quả hiệp đồng do người ta cho rằng β-lactam phá hủy vách tế bào tạo cơ hội cho aminosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào và phát huy tác dụng.

Ví dụ cụ thể: phối hợp piperacillin với một aminosid điều trị nhiễm khuẩn nặng do P.aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh); phối hợp các penicilin với một chất ức chế β-lactamase giúp cho penicilin không bị phá hủy và phát huy tác dụng (Amoxicillin + Acid Clavulanic trong Augmentin; Ampicillin + Sulbactam trong Unasyn; Piperacillin + Tazobactam trong Zosyn).

Acid clavulanic, sulbactam hoặc tazobactam là các chất ức chế β-lactamase. Một mình chúng đơn độc không có tác dụng diệt khuẩn (thực ra là rất yếu), nhưng có ái lực mạnh với β-lactamase là các enzym phá hủy vòng β-lactam do nhiều vi khuẩn sinh ra.

Phối hợp hai kháng sinh có khả năng cùng ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn là β-lactam nhưng mỗi thuốc lại tác động tác động vào một protein gắn penicilin (Penicilline Binding Protein (PBP), enzym tham gia quá trình tổng hợp vách tế bào) khác nhau thì sẽ có tác dụng hiệp đồng. Trong trường hợp này mặc dù cùng một cơ chế nhưng đích tác dụng là khác nhau nên không có tác dụng đối kháng.

Ví dụ: Phối hợp ampicilin (gắn PBP1) với mecilinam (gắn PBP2) tăng khả năng diệt khuẩn.

Tác dụng cộng

Hiểu đơn giản “1+1=2”: Khi phối hợp hai kháng sinh ta thu được tác dụng cộng gộp của cả hai kháng sinh đó, mỗi kháng sinh vẫn thể hiện tác dụng của riêng nó, không ảnh hưởng gì đến tác dụng của kháng sinh còn lại. Kiểu phối hợp này không có ảnh hưởng tiêu cực gì đến việc điều trị, tuy nhiên nó thường không phải là chỉ định ưu tiên trong điều trị trên lâm sàng. Thường áp dụng trong việc điều trị nhiễm khuẩn do nhiều vi khuẩn gây ra, phổ kháng khuẩn tổng sẽ là sự kết hợp hai phổ của hai kháng sinh.

Ví dụ: Có thể phối hợp Cephalosporin thế hệ 1 (phổ kháng khuẩn chủ yếu lên vi khuẩn gram(+)) và Quinolon thế hệ 2 (phổ kháng khuẩn chủ yếu trên vi khuẩn gram(-)).

Tìm hiểu thêm về kháng sinh Cephalosporin: Kháng sinh Cephalosporin

Tác dụng không thay đổi

Đó là khi dùng hai thuốc mà tác dụng như một thuốc. Thường gặp khi phối hợp hai thuốc cùng nhóm, cùng đích tác dụng. Phối hợp như vậy gây lãng phí kháng sinh, đồng thời nguy cơ các phản ứng phụ có thể xảy ra tăng lên nếu không giảm liều.

Chỉ dẫn chung cho phối hợp kháng sinh

Trong những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, đa kháng, vi khuẩn dễ đề kháng hay nhiễm khuẩn do nhiều vi khuẩn gây ra, phối hợp kháng sinh là cần thiết.

Ngoài ra, có thể phối hợp kháng sinh cho những trường hợp:

• Nhiễm khuẩn nặng mà không có chẩn đoán vi sinh hoặc không chờ được kết quả kháng sinh đồ (Lúc này điều trị theo kinh nghiệm).
• Người suy giảm miễn dịch (bẩm sinh hoặc mắc phải).
• Điều trị thử cho một bệnh nhân kháng thuốc.

Khi phối hợp kháng sinh, cần dùng đủ liều (có thể chỉnh liều nếu cần) và nên lựa chọn những kháng sinh có tính chất dược động học gần nhau hoặc có tác dụng hiệp đồng. Tác dụng kháng khuẩn in vivo (trong cơ thể) thay đổi tùy theo số lượng và giai đoạn phát triển của vi khuẩn cũng như các thông số dược động học của các kháng sinh được dùng phối hợp.

Ví dụ:

Trong nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu có thể dùng các phối hợp kháng sinh như sau:

• Oxacillin (hoặc flucloxacillin) với acid fusidic.
• Cephalosporin thế hệ 1 với aminosid.
• Aminosid với clindamycin.

Khi nghi ngờ nhiễm vi khuẩn kị khí trong viêm phúc mạc hoặc nhiễm trùng đường ruột thì thường dùng thêm metronidazol (hoặc kháng sinh cùng nhóm tương tự khác).

Nếu nghi ngờ nhiễm vi khuẩn kị khí ở vùng đầu và đường hô hấp thì thường dùng thêm clindamycin.

(Điều trị kinh nghiệm nhiễm khuẩn kị khí dưới cơ hoành thường dùng metronidazol, kị khí trên cơ hoành thường dùng clindamycin)

Quan sát in vivo cho thấy phần lớn các phối hợp kháng sinh có kết quả không khác biệt (indifferent) so với dùng một kháng sinh, trong khi đó các tác dụng không mong muốn do phối hợp lại thường gặp hơn. Vì vậy cần thận trọng và giám sát tốt bệnh nhân khi phối hợp kháng sinh.