Ticagrelor vốn được biết đến là một thuốc ức chế kết tập tiểu cầu được sản xuất bởi công ty Astra Zeneca, được sử dụng để dự phòng huyết khối ở những bệnh nhân mắc các bệnh lý về tim mạch như nhồi máu cơ tim có ST chênh lên hoặc hội chứng vành cấp. Thuốc hoạt động theo cơ chế ức chế thụ thể P2Y12. Thuốc đã được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt ngày 3/12/2010.
Hoạt tính của Ticagrelor
Mới đây, ngày 8/5/2019, JAMA Cardiology đã công bố trực tuyến những phát hiện mới trong một lá thư nghiên cứu. Trong đó, một số nhà khoa học đã chứng minh được Ticagrelor có hoạt tính kháng khuẩn chống lại vi khuẩn gram dương kháng kháng sinh đe dọa sức khỏe con người, bao gồm cả tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicilline Resistant Staphylococcus aureus, MRSA), và nó có thể đại diện cho một lớp kháng sinh mới chống lại các Staphylococci và Enterococci đa kháng thuốc.
“Hoạt tính kháng khuẩn của Ticagrelor dường như không liên quan đến hoạt tính ức chế kết tập tiểu cầu của nó, và nó cũng không được tìm thấy ở các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu khác như Clopidogrel và Prasugrel. Thay vào đó, dường như chúng hoạt động thông qua một cơ chế trung gian mới lạ khác”, tác giả chính Patrizio Lancellotti, bác sĩ y khoa, Bệnh viện Đại học Liege, Bỉ cho biết.
“Cơ chế mới này có khả năng mở ra cơ hội cho một nhóm kháng sinh mới, điều này là rất cần thiết trong tình trạng vi khuẩn ngày càng kháng nhiều kháng sinh như hiện nay”, ông nói thêm.
Các nhà nghiên cứu cho biết các phát hiện của họ cần được điều tra thêm, gồm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hoạt động bảo vệ của Ticagrelor với các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu khác trong nhiễm khuẩn gram dương ở những bệnh nhân mắc bệnh tim mạch.
Họ cho rằng tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu và kháng khuẩn kép của Ticagrelor làm cho nó vượt trội hơn so với các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu theo cơ chế ức chế thụ thể P2Y12 khác trên những bệnh nhân mắc bệnh tim mạch nhiễm khuẩn gran dương, như viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn. Thuốc cũng có thể được sử dụng trong các lớp phủ polymer của các thiết bị cấy ghép vào tim để giảm thiểu nguy cơ nhiễm trùng.
Họ cũng cho rằng một loạt các kháng sinh được phát triển từ Ticagrelor có thể được sử dụng để chống lại các Staphylococci hoặc Enterococci đa kháng thuốc.
Các nhà nghiên cứu cũng nhận thấy rằng trong số những bệnh nhân mắc hội chứng vành cấp bị viêm phổi phải điều trị tích cực, tỉ lệ sống sót với Ticagrelor cao hơn so với một chất ức chế kết tập tiểu cầu khác.
Trong thử nghiệm PLATO, tỉ lệ tử vong ở những bệnh nhân mắc hội chứng vành cấp có nhiễm trùng sử dụng Ticagrelor thấp hơn so với những bệnh nhân được điều trị bằng Clopidogrel (Plavix, Sanofi-Aventis). Gần đây, trong nghiên cứu XANTHIPPE, sử dụng Ticagrelor được cho là có cải thiện chức năng phổi ở những bệnh nhân nhập viện do viêm phổi.
“Do đó chúng tôi muốn điều tra xem liệu Ticagrelor hoặc các sản phẩm chuyển hóa của nó có hoạt tính kháng khuẩn hay không”, Lancellotti nói.
Thử nghiệm lâm sàng
Các nhà khoa học đã thực hiện một loạt các nghiên cứu in vitro và họ phát hiện ra rằng loại thuốc này có hoạt tính cao chống lại S.aureus, bao gồm cả MRSA.
Lancellotti lưu ý rằng “MRSA là một vấn đề lớn và hiện nay có rất ít kháng sinh có thể tiêu diệt được nó, nhưng trong phòng thí nghiệm, Ticagrelor đã giết chết MRSA còn nhanh hơn cả Vancomycin”.
“Nó cũng cho thấy hoạt tính chống Enterococcus tốt, một loại vi khuẩn có khả năng gây viêm nội tâm mạc và thường kháng kháng sinh với tỉ lệ cao nên rất khó điều trị”, ông nói thêm.
Các nhà nghiên cứu báo cáo rằng Ticagrelor và các chất chuyển hóa của nó, M5 AR-C133913, M7, M8 AR-C124910, đã chứng minh hoạt tính diệt khuẩn với tất cả các chủng gram dương được thử nghiệm, bao gồm các chủng kháng Glycopeptide trung gian S.aureus (GISA), Staphylococcus epidermidis kháng methicillin (MRSE), MRSA và E.faecalis kháng vancomycin (VRE).
Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu là 20 μg/mL với S.aureus nhạy cảm methicillin (MSSA), GISA, MRSA và VRE; 30 μg/mL với MRSE và 40 μg/mL với E.faecalis and S.agalactiae.
Ở nồng độ diệt khuẩn tối thiểu, Ticagrelor vượt trội hơn hẳn Vancomycin, tiêu diệt nhanh chóng các mẫu nuôi cấy MRSA ở pha lũy thừa (thời gian tiêu diệt 99.9% lượng tiêm ban đầu là 2 giờ). Hoạt tính diệt khuẩn tương tự như kháng sinh mới Daptomycin (Cubicin, Merck), được giới thiệu gần đây chống lại các chủng S.aureus khán thuốc.
Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu của Ticagrelor (10 μg/mL) kết hợp với Vancomycin (4 μg/mL) đã tiêu diệt 50% lượng tiêm MRSA ban đầu, điều này chứng tỏ chúng có tác dụng hiệp đồng. Ticagrelor cũng làm tăng hoạt tính kháng khuẩn của rifampin, ciprofloxacin và vancomycin trong phương pháp khoanh giấy kháng sinh khuếch tán.
Các phương pháp khác cho thấy Ticagrelor có hiệu quả chống lại màng sinh học. “Staphylococcus đặc biệt hiệu quả trong việc tạo ra màng sinh học, đó là lí do vì sao chúng rất khó điều trị”, Lancellotti nhận xét.
Ticagrelor ức chế sự hình thành màng sinh học của MRSA, MRSE, và VRE phụ thuộc nồng độ. Khối lượng màng sinh học đã giảm hơn 85% sau khi tiếp xúc với Ticagrelor 20 μg/mL. Ở chuột, liều ức chế kết tập tiểu cầu thông thường của Ticagrelor đã ức chế sự phát triển màng sinh học của S.aureus, thuốc ức chế sự phát tán của vi khuẩn đến các mô xung quanh.
“Liều dùng Ticagrelor thích hợp nhất cho hoạt tính kháng khuẩn của nó lại quá cao so với liều ức chế kết tập tiểu cầu thông thường, và do vậy nguy cơ chảy máu xảy ra rất cao”, Lancellotti nói với Medscape Medical News. “Để duy trì hoạt tính kháng khuẩn mà không gây chảy máu, chúng ta phải thay đổi cấu trúc phân tử của Ticagrelor một chút. Dù mất tác dụng kháng tiểu cầu nhưng giữ được hoạt tính kháng khuẩn. Chúng tôi đang điều tra các hợp chất khác nhau dựa trên Ticagrelor”.
Công trình được hỗ trợ bởi khoản trợ cấp của Hội đồng Nghiên cứu Châu Âu. Lancellotti và đồng tác giả, Tiến sĩ Cécile Oury, đang chờ được cấp bằng sáng chế cho việc sử dụng các dẫn xuất triazolo (4,5-D) pyrimidin (bao gồm cả Ticagrelor) trong phòng ngừa và điều trị nhiễm khuẩn.
