Indapamid

Indapamid là thuốc lợi tiểu giống thiazide. Thuốc được chỉ định trong các trường hợp tăng tăng huyết áp, phù trong suy tim. Indapamid cũng như các lợi tiểu giống thiazide khác có hiệu quả hơn các thiazide (như clorothiazid, hydroclorothiazid) để giảm nguy cơ đau tim, đột quỵ, suy tim ở bệnh nhân tăng huyết áp , còn về tác dụng phụ thì các thuốc này là tương đương nhau. Ngày nay, Indapamid thường được kết hợp với perindopril (thuộc nhóm ACEI) để tăng hiệu quả điều trị tăng huyết áp .

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Thiazide là nhóm lợi tiểu có cấu trúc trúc của benzothiazolidin và sulfonamide. Chúng được phát hiện và phát triển tại tập đoàn merch vào những năm 50 của thế kỉ trước, bởi các nhà khoa học Karl H Bayer, James Sprague, John E Baer và FredickC.Novello. Thuốc đầu tiên được phê duyệt trong nhóm này là clorothiazid với tên biệt dược là Duiril từ năm 1958, việc nghiên cứu ra clorothiazid đã giúp cứu sống và giảm bớt triệu chứng khó chịu cho hàng triệu người bị tăng huyết áp . Nó đã được nhận giải thưởng sức khỏe cộng đồng từ quỹ Lasker vào năm 1975. Đến năm 1959, hydroclorothiazid cũng được phát hiện và đưa ra thị trường. Ở hầu hết các nước, thiazide được xem là thuốc điều trị tăng huyết áp ít tốn kém nhất.

Đến năm 1968, cùng với sự ra đời của hydrochorothiazid và clorothiazid, indapamid đã được tổng hợp và cấp bằng sáng chế cùng năm đó. Chín năm sau, năm 1977 indapamid đã được cấp phép lưu hành trên thị trường.

Dược lực học

Indapamid là thuốc chỉ định trong tăng huyết áp và gây lợi tiểu. Nó là 1 chất lưỡng cực trong cấu trúc chứa 1 nhóm phân cực sulfamoyl chlorambenzamid và 1 nhóm thân dầu methyl indoline. Indapamid là thuốc lợi tiểu thiazid. Tuy nhiên, nó khác thiazide ở chỗ không chứa hệ thống vòng thiazide và chỉ chứa 1 nhóm sulfonamide.

Tương tự như các thuốc lợi tiểu thiazide khác, indapamid ức chế hệ đồng vận chuyển Na+/Cl- ở đầu ống lượn xa. Bình thường hệ đồng vận chuyển này vận chuyển natri và clorua từ lòng ống vào trong tế bào biểu mô ống lượn xa (năng lượng được cung cấp nhờ sự chênh lệch nồng độ natri giữa trong và ngoài tế bào do hoạt động của Na+/k+ ATPase trên màng đáy đưa 3 Na+ ra ngoài và 2 K+ vào bên trong) do đó thiết lập chênh lệch áp suất thẩm thấu cho quá trình tái hấp thu nước. Do đó, việc ức chế hệ đồng vận chuyển Na+/Cl-, indapamid làm giảm chênh lệch áp suất thẩm thấu và giảm tái hấp thu nước dẫn đến tác dụng lợi tiểu.

Indapamid khi dùng liều cao còn gây ức chế men CA nhưng yếu hơn acetazolamide. Nó cũng làm tăng mất kali do ức chế tái hấp thu Na+ nên nồng độ Na+ tăng cao ở ống lượn xa, gây phản ứng bù trừ tăng thải K+ để kéo Na+ lại và do ức chế men CA (H+ không được thải trừ dẫn đến tăng thải K+ để cân bằng điện tích).

Ngoài ra, khi dùng lâu dài thuốc còn làm giảm canxi niệu, giảm tái hấp thu magie do đó làm tăng canxi nhưng lại giảm magie huyết. 

Một số thử nghiêm lâm sàng

Phối hợp indapamid cùng với furosemide làm tăng độ thanh thải natri và creatinine nhưng không làm tăng tác dụng lợi tiểu ở bệnh nhân chăm sóc đăc biệt có quá tải tuần hoàn.

Tác giả:

Department of ICCU, Flinders Medical Centre, South Australia, 5042; Department of Critical Care Medicine, Flinders University, South Australia, 5042.

Tổng quan: Quá tải tuần hoàn và tăng natri máu quá mức là phổ biến ở bệnh nhân nguy kịch. furosemide có thể dẫn đến lợi tiểu nhiều hơn so với thải natri. Bổ sung indapamid có thể thải được natri nhiều hơn và tránh được một số vấn đề liên quan khi chỉ sử dụng furosemide. Mục tiêu của nghiên cứu này là kiểm tra hiệu quả việc kết hợp indapamid với furosemide trên lợi tiểu, thải natri, thanh thải creatinine và các chất điện giải trong huyết thanh.

Phương pháp: các bệnh nhân quá tải tuần hoàn chăm sóc đặc biệt được chọn ngẫu nhiên dùng furosemide tiêm tĩnh mạch (nhóm F) hoặc furosemide tiêm tĩnh mạch và indapamid đường ruột (nhóm F+I). Các yếu tố ngẫu nhiên đã được loại trừ. Nước tiểu 24h được đem phân tích các chất điện giải và creatinine. Điện giải trong huyết thanh được đo trước và 24h sau khi dùng thuốc lợi tiểu.

Kết quả: 40 bệnh nhân (chia làm 2 nhóm mỗi nhóm 20 người) được đưa vào nghiên cứu, các nhóm tương tự nhau về các đăc điểm cơ bản. Trong 24 điều trị, nhóm bệnh nhân F+I thải nhiều hơn với natri (P=0.01), mất Cl- (P=0.01) và kali (p=0.047). Nhóm bệnh nhân F+I cũng có độ thanh thải creatinine trong 24 h lớn hơn (P=0.01). Lượng nước tiểu trong 24h và thể tích tuần hoàn là tương tự nhau giữa các nhóm. Nhóm bệnh nhân F có tăng nồng độ natri huyết thanh (p=0.04) trong khi nhóm F+I giảm Cl- huyết thanh (P=0.01) và phù ngoại biên (P<0.001) trong suất thời gian nghiên cứu.

Kết luận: bệnh nhân chăm sóc đặc biệt có quá tải tuần hoàn, việc kết hợp indapamid và furosemide cho độ thanh thải natri và clorua lớn hơn. Việc phối hợp 2 thuốc trên có thể tối ưu hóa cân bằng Na+ ở bệnh nhân quá tải tuần hoàn cần chăm sóc đặc biệt.  

Dược động học

Hấp thu: Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa; sinh khả dụng khoảng 93%; thời gian bắt đầu tác dụng 1-3h; thời gian tác dụng từ 8-12h; thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2h.

Phân bố: Liên kết protein huyết tương từ 71-79%; thể tích phân bố: 24-25l.

Chuyển hóa: Chủ yếu ở gan; thành 19 chất chuyển hóa khác nhau .

Thải trừ: Thời gian bán thải 14-25 h ; bài tiết chủ yếu qua nước tiểu (70% với 7% ở dạng không đổi), qua mật 23%.

Chỉ định và liều dùng

Indapamid được chỉ định trong điều trị tăng huyết áp, hạ huyết áp giúp ngăn ngừa các vấn đề về thận, ngăn ngừa đột quỵ và các vấn đề về tim. Thuốc cũng được sử dụng trong phù do suy tim .

Người trưởng thành:

• Phù: Liều đầu uống 2.5mg/ ngày. Sau đó tăng đến 5mg/ngày.
• Tăng huyết áp : Liều đầu uống 1.25 mg/ngày ; có thể tăng lên 5mg/ngày trong khoảng 4 tuần .

Trẻ nhỏ: Độ an toàn và hiệu quả không xác định .

Người cao tuổi:

• Phù: Khởi đầu uống 2.5mg/ ngày, có thể tăng lên 5 mg/ngày.
• Tăng huyết áp: Khởi đầu uống 1.25mg/ngày; có thể tăng lên 5mg/ngày trong 4 tuần điều trị.

Tác dụng phụ

Hay gặp (1-10%):

• Huyết áp thấp
• Mạch yếu
• Choáng váng
• Hôn mê
• Chóng mặt
• Đau đầu
• Mệt mỏi
• Bồn chồn, thao thức
• Khó chịu
• Tiểu đêm
• Nhìn mờ
• Rối loạn điện giải
• Ngứa
• Phát ban
• Buồn nôn và nôn
• Chán ăn
• Sổ mũi

Ít gặp (<1%):

• Glucose niệu
• Viêm tụy
• Viêm mạch máu dưới da

Lưu ý và thận trọng

Hạ huyết áp, mất cân bằng nước điện giải, tăng acid uric máu hoặc bệnh gút, nhiễm kiềm chuyển hóa, bệnh gan bệnh thận.

Tránh sử dụng đồng thời với lithium.

Hiệu quả hơn các thiazide khác khi chức năng thận suy yếu.

Không gây tăng lipid máu cũng như cholesterol.

Các trường hợp hạ natri máu nặng, hạ kali máu đã được báo cáo ở phụ nữ cao tuổi.

Tăng canxi máu: có thể giảm bài tiết canxi qua nước tiểu , gây tăng canxi huyết thanh nhẹ trong trường hợp không có rối loạn chuyển hóa canxi, tăng canxi rõ rệt ở bệnh nhân cường cận giáp. Cần ngừng trước khi làm các xét nghiệm tuyến cận giáp .

Hạ magie huyết : thuốc làm tăng bài tiết magie qua nước tiểu dẫn đến hạ magie huyết.

Phản ứng dị ứng có thể sảy ra có với bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc hen suyễn

Phụ nữ có thai và cho con bú:

• Phụ nữ có thai: cảnh báo độ B (có thể chấp nhận trong điều trị. Các nghiên cứu trên động vật không thấy rủi ro nhưng các nghiên cứu ở người không có sẵn hoặc có các rủi ro nhỏ trên động vật thí nghiệm và các nghiên cứu trên người được thực hiện nhưng không thấy rủi ro).
• Phụ nữ cho con bú: chưa có nghiên cứu chứng minh thuốc bài tiết qua sữa mẹ . Cần tránh sử dụng trong thời kì này.

Chống chỉ định

Quá mẫn với indapamid hoặc các sulfonamide

Vô niệu

Trạng thái giảm Kali máu ở bệnh nhân sơ gan( đề phòng xuất hiện hôn mê gan)

Bệnh gút

Bệnh nhân đang điều trị bằng các chế phẩm của digitalis( phòng độc tính của chế phẩm này)

Tương tác thuốc

Thận trọng khi sử dụng cùng với lithium và các thuốc gây rối loạn nhịp tim (astemizole, bepridil, IV erythromycin, halofantrine, pentamidine, sultopride, terfenadin và vincamine).

Chống chỉ định khi kết hợp cùng các thuốc như amitriptilin, amoxapine, clopromazin, clarithromycin, epinephrine, fluconazone, haloperidol, imipramine, moxifloxacin do có thể làm kéo dài đoạn QTc trên điện tim đồ.

Các thuốc tránh kết hợp cùng, cần lựa chọn các thuốc khác thay thế:

• Aminolevulinic: có thể tăng độc tính của nhau do tương tác dược lý. Tránh hoặc sử dụng biện pháp thay thế.

• Amiodaron: có thể làm tăng  đoạn QTc trong điện tim đồ.
• Levofloxacin, ofloxacin, fluoxetine, metfloquin, methadone: có thể làm kéo dài đoạn QTc trong điện tim đồ.

Các thuốc cần kiểm soát chặt khi kết hợp điều trị: như acebutanol, atenonol, bisopronol, betaxolon, carvedinol, amilorid, aspirin, ibuprofen có thể làm tăng nguy cơ giảm kali máu. Cần sử dụng thận trọng.

Khi sử dùng cùng các glycoside tim như các digitalis có thể làm tăng độc tính của thuốc này trên tim, có thể gây ngừng tim. Cần sử dụng thận trọng.

Tương tác với thức ăn: không bị ảnh hưởng bởi thức ăn . Có thể bổ sung thêm magie, kẽm và kali.

Tài liệu tham khảo:

Indapamide: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00808

Addition of indapamide to frusemide increases natriuresis and creatinine clearance, but not diuresis, in fluid overloaded ICU patients: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26948252

indapamide (Rx): https://reference.medscape.com/drug/indapamide-342415