Nội dung chính
Ceftriaxone là kháng sinh cephalosporin hế hệ 3, nó được bán dưới tên thương mại rocephin. Ceftriaxone được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn bao gồm viêm tai giữa, viêm màng trong tim, viêm phổi, nhiễm trùng xương, nhiễm trùng da và cấu trúc da, nhiễm trùng đường tiết niệu, lậu, viêm vùng chậu. Nó còn được sử dụng trước và trong phẫu thuật để dự phòng nhiễm trùng. Ceftriaxone được sử dụng cả đường tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp. Hiện nay, thuốc đã hết hạn bản quyền và tồn tại ở các thuốc generic. Nó là thuốc an toàn và hiệu quả được tổ chức y tế thế giới liệt kê vào danh sách các thuốc thiết yếu, cần có trong hệ thống y tế.
Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Năm 1928, kháng sinh đầu tiên được phát hiện là penicillin bởi nhà khoa học người Scotland Alexandra fleming từ việc nuôi cây nấm penicillin chrysogenum. Việc phát hiện ra penicillin đã giúp cứu sống hàng triệu người và giảm gánh nặng cho những bệnh nhân nhiễm trùng.
Đến năm 1948, kháng sinh cephalosporin (cũng có khung β- lactam như penicillin) lần đầu tiên được phân lập từ nuôi cấy Acremonium strictum từ một cống rãnh ở Sardinia bởi nhà khoa học người Ý Giuseppe Brotzu. Sau đó, Guy Newton và Edward Abraham tại trường bệnh học sir William Dunn thuộc đại học Oxford đã phân lập được cephalosporin C. Và họ đã phát hiện ra cấu trúc khung của cephalosporin là axid 7-aminocephalosporanic (7-ACA). Việc thay đổi các nhóm thế vào nhánh bên tại vị trí số 7 đã tạo ra những kháng sinh có tác dụng và phổ mạnh hơn. Kết quả tạo các kháng sinh thế hệ 1 như cephalethin năm 1964, cephalexin năm 1967, đến năm 1971 cefuroxim (thế hệ 2) ra đời.
Sau sự ra đời của các kháng sinh thế hệ 1,2 các kháng sinh thế hệ 3 cũng đã được tìm kiếm và phát hiện như cefotaxim (1976), ceftazidim(1978), cefpodoxim (1980) và ceftriaxon. Ceftriaxon được cấp bằng sáng chế vào năm 1977 và được cấp phép lưu hành trên thị trường năm 1982. Thuốc năm trong danh sách các thuốc thiết yếu của tổ chức y tế thế giới, thuốc an toàn và hiệu quả cần có trong hệ thống y tế. Hiện này, thuốc đã hết hạn bản quyền và sẵn có như một thuốc generic. Ở các nước phát triển, giá mỗi liều ceftriaxone 0.2 đến 2.32 $ năm 2014, ở Mỹ một đợt điều trị thông thường tốn ít nhất 25$.
Dược lực học
Cơ chế: ceftriaxone hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp peptidoglycan ở thành tế bào vi khuẩn. Thuốc tạo liên kết với enzyme transpeptidase (enzyme tạo liên kết với penicillin). Enzym này xúc tác tạo các liên kết của peptidoglycan ở thành tế bào vi khuẩn. Lớp peptidoglycan được tạo từ các đơn vị pentapeptid kết hợp với các polysacarid. Các enzyme transpeptidase hoạt động trên D-alanyl-D-alanin ở pentapeptid và xúc tác cho tạo liên kết peptid giữa alanin áp chót của chuỗi với glycin trên chuỗi peptid liền kề. Cấu trúc của ceftriaxone giống với D-alanyl-D-alanin và làm enzyme transpeptidase tấn công nhầm vào vòng β-lactam. Hoạt động của enzyme transpeptidase là cơ chế của việc sửa chữa và tổng hợp thường xuyên giúp duy trì tính toàn vẹn của thành tế bào. Do đó, việc ức chế enzyme transpeptidase làm phá hủy thành tế bào và cuối cùng là tiêu tế bào.
Phổ tác dụng: ceftriaxone tác dụng tốt trên các vi khuẩn gram âm, bền vững với betalactamase và đạt được nồng độ diệt khuẩn (CMC) trong dịch não tủy. Tuy nhiên không giống như ceftazidim và cefoperazon, ceftriaxone không tác dụng trên pseudomonas aeruginosa. Trên vi khuẩn gram dương lại tác dụng yếu hơn các penicillin và cephalosporin thế hệ 1 và 2.
Các vi khuẩn nhạy cảm:
- Enteric bacteria và eubacteria khác
- Neisseria meningitidis
- Haemophilus influenzae
- Neisseria gonorrhoeae
- Escherichia coli
- Salmonella typhi
Một số thử nghiêm lâm sàng
Sỏi mật liên quan đến việc sử dụng ceftriaxone ở trẻ em.
Tác giả: Clínica Materno Infantil San Luis, Bucaramanga, Colombia. Electronic address: drodriguez_rangel@hotmail.com.
Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia.
Fundación HOMI, Hospital de la Misericordia, Bogotá, Colombia
Giới thiệu: Sỏi mật liên quan đến sử dụng ceftriaxone là khá phổ biến ở trẻ em nhưng hiếm khi được quan tâm. Tần suất xuất hiện từ 15 đến 57%, và hầu hết các trường hợp là tự khỏi và không có triệu chứng.
Bệnh nhân và phương pháp: Một nghiên cứu tiền cứu, quan sát và mô tả được thực hiện bao gồm những bệnh nhân tuổi từ 1 đến 18 nhận ceftriaxone. Siêu âm gan và túi mật được tiến hành tại thời điểm bắt đầu điều trị và cứ 5 ngày 1 lần cho đến khi kết thúc điều trị. Bệnh nhân với kết quả siêu âm bất thường được theo dõi mỗi tuần đến khi các bất thường này được giải quyết. Các phát hiện được so sánh với các yếu tố rủi ro được mô tả trong tài liệu.
Kết quả: Tổng cộng có 73 bệnh nhân tham gia nghiên cứu với độ tuổi từ 4 tháng tuổi đến 17 tuối (độ tuổi trung bình là 4.2 tuổi), trong đó có 57.5% là nữ. Sỏi mật được quan sát thấy ở 31 bệnh nhân (42.5%) trong đó 30 bệnh nhận vào ngày thứ 5. Kích thước sỏi từ 4 đến 14mm (mean= 8.1mm). Khoảng thời gian của sỏi mật từ 9 đến 55 ngày (mean=24.1 ngày). Các triệu chứng xuất hiện ở 7 bệnh nhân (22.6%) và 1 bệnh nhân có biến chứng nghiêm trọng. Không có mối quan hệ được tìm thấy giữa độ tuổi, liều lượng và thời gian dùng kháng sinh, nhịn ăn, sử dụng canxi, dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch hoặc sử dụng kết hợp cùng các kháng sinh khác.
Kết luận: Sỏi mật xuất hiện ở 4 trên 10 bệnh nhân dùng ceftriaxone, không liên đến các nguy cơ tiền sử. sỏi mật có thể tự hết nhưng 20% trong só đó có thể xuất hiện biến chứng.
Dược động học
Hấp thu: Đường tiêm bắp hấp thu tốt. Đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2-3 giờ. Không dùng đường uống do sinh khả dụng kém.
Phân bố: Liên kết protein huyết tương lớn 95% (do nhóm triazin); thể tích phân bố từ 6-14 L; thuốc phân bố rộng khắp cơ thể bao gồm mật, phổi, xương, túi mật và dịch não tủy (nồng độ cao có thể đạt được khi bị nhiễm trùng).Thuốc còn phân bố qua nhau thai, nước ối và sữa mẹ.
Chuyển hóa: Được chuyển hóa tại gan.
Thải trừ: Thời gian bán thải từ 5-9 giờ (chức năng gan, thận bình thường); 12-16 giờ ở bệnh nhân suy thận vừa đến nặng. Bài xuất 33-67% liều qua nước tiểu ở dạng không đổi, phần còn lại qua phân. Độ thanh thải: 0.58 – 1.45 L/h ở người trưởng thành khỏe manh với liều từ 0.15-3 g ceftriaxone.
Chỉ định và liều dùng
Nhi khoa:
- Viêm tai giữa cấp do vi khuẩn: tiêm tĩnh mạch 1 liều duy nhất 50mg/kg không được vượt quá 1g.
- Viêm thanh quản: tiêm tĩnh mạch 100 mg/kg trong ngày đầu tiên; sau đó 50mg/kg trong ngày thứ 2 và 75 mg/kg trong các ngày tiếp theo. Điều trị trong khoảng từ 10-14 ngày.
- Viêm màng não: 100mg/kg 1 liều hoặc chia làm nhiều 2 liều/ngày tối đa không được quá 4g/ngày. Điều trị trong vòng từ 10-14 ngày.
- Các nhiễm trùng dịch não tủy khác: 50-75 mg/kg/ngày tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch trong khoảng tử 7 đến 14 ngày.
- Nhiễm trùng da và cấu trúc da: (lớn hơn 12 tuổi) tiêm tĩnh mạch/tiêm bắp 1-2 g/ngày chia 1 lần hoặc 2 lần. Điều trị từ 7 đến 14 ngày phụ thuộc vào loại và mức độ nghiệm trọng của nhiễm trùng.
- Lậu:
Trẻ sơ sinh: Viêm kết mạc tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 25-50 mg/kg 1 liều duy nhất, không vượt quá 125 mg. Nhiễm khuẩn lậu cầu và áp xe lậu cầu tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 25-50 mg/kg 1 lần/ngày trong 7 ngày; nếu viêm màng não được phát hiện điều trị từ 10-14 ngày. Dự phòng cho trẻ sơ sinh ở bà mẹ bị nhiễm lậu cầu tiêm tĩnh mạch/tiêm bắp 1 liều duy nhất 25-50 mg/kg, không vượt quá 125 mg.
Trẻ em: Nhỏ hơn 45 kg (viêm âm hộ do lậu cầu không biến chứng, viêm cổ tử cung, viêm niệu đạo, viêm họng hoặc viêm ruột thừa) tiêm bắp 125 mg liều duy nhất. Nhỏ hơn 45kg với nhiễm khuẩn huyết và viêm khớp tiêm tĩnh mạch/tiêm bắp 50mg/kg 1 lần/ngày trong 7 ngày, liều hàng ngày không quá 1g. Lớn hơn 45kg với nhiễm khuẩn huyết và viêm khớp tiêm tĩnh mạch/tiêm bắp 50mg/kg 1 lần/ngày trong 7 ngày. Lớn hơn 45 kg tiêm tĩnh mạch 1-2 g/12 giờ.
Người trưởng thành:
- Nhiễm trùng ổ bụng: Có biến chứng, từ trung bình đến nặng tiêm tĩnh mạch 1-2 g/ngày chia thành 1 hoặc 2 lần dùng. Điều trị trong khoảng từ 4-7 ngày, có thể kết hợp với metronidazole.
- Viêm tai giữa cấp do vi khuẩn: Tiêm tĩnh mạch 50mg/kg 1 liều duy nhất. Thất bại trong điều trị hoặc điều trị dai dẳng tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 50mg/kg/ngày trong 3 ngày.
- Viêm vùng chậu: Tiêm tĩnh mạch 250 mg liều duy nhất với doxycycline, có hoặc không kết hợp với metronidazole trong 14 ngày.
- Nhiễm trùng khớp: Tiêm tĩnh mạch 2g/ngày trong vòng từ 2-6 tuần.
- Viêm màng não: tiêm tĩnh mạch 2g/12 giờ trong vòng 7-14 ngày.
- Viêm bể thận không biến chứng: Tiêm tĩnh mạch 1-2g mỗi ngày.
- Dự phòng phẫu thuật: Tiêm tĩnh mạch 1g 0.5-2 giờ trước phẫu thuật.
- Nhiễm lậu cầu không biến chứng (hầu họng, cổ tử cung, niệu đạo hoặc trực tràng: tiêm tĩnh mạch 250 mg 1 liều duy nhất kết hợp uống 1g azithromycin 1 liều duy nhất (ưu tiên) hoặc thay thế bằng doxycycline uống 100 mg/12 giờ trong vòng 7 ngày.
- Dự phòng lây nhiễm lậu cầu sau quan hệ tình dục theo hướng dẫn của CDC cần phối hợp 3 thuốc: tiêm tĩnh mạch ceftriazol 250 mg một lần cùng với uống 1g azithromycin một liều duy nhất và metronidazole hoặc tinidazole 2 g đường uống 1 liều duy nhất.
- Sốc nhiễm độc: Tiêm tĩnh mạch 2g 1 lần/ngày. Với clindamycin cho sốc nhiễm độc.
- Viêm màng tinh hoàn cấp tính
Do Clamidya lây qua đường tình dục và bệnh lậu: Ceftriaxone tiêm bắp 250 mg với uống 100 mg doxycycline trong 10 ngày.
Do Clamidya lây qua đường tình dục, lậu và vi khuẩn đường ruột ( người đàn ông quan hệ tình dục qua hậu môn): Tiêm bắp 250 mg ceftriaxone 1 liều kết hợp levofloxacin 500mg/ngày uống trong 10 ngày hoặc ofloxacin uống 300 mg/ngày trong 10 ngày.
Do vi khuẩn đường ruột: Levofloxacin 500mg/ngày uống trong 10 ngày hoặc uống 300 mg/ngày trong 10 ngày.
- Nhiễm trùng hoại tử da và mô mềm:
Do Aeromonas hydrophilia: Tiêm tĩnh mạch 1-2 g/ngày kết hợp doxycycline
Do Vibrio vulnificus: Tiêm tĩnh mạch 1g/ngày kết hợp với doxycycline.
Tiếp tục điều trị đến khi tình trạng lâm sàng được cải thiện và bệnh nhân vẫn còn sốt trong 48 đến 72 giờ.
- Viêm mũi cấp tính nặng do vi khuẩn cần được nhập viện: tiêm tĩnh mạch 1-2 g chia 1 đến 2 liều/ngày trong 5-7 ngày.
- Các nhiễm khuẩn lậu cầu khác:
Viêm kết mạc: Tiêm bắp 1g liều duy nhất.
Nhiễm khuẩn lậu cầu lan tỏa: Tiêm tĩnh mạch/tiêm bắp 1g/ngày; tiếp tục ít nhất 24-48 giờ khi tình trạng lâm sàng được cải thiện. sau đó tiếp tục với cefixim 400mg đường uống/12 giờ trong ít nhất 1 tuần.
Viêm nội tâm mạc: Tiêm tĩnh mạch 1-2g /12 giờ trong 4 tuần.
Viêm màng não: Tiêm tĩnh mạch 1-2g /12 giờ trong 10-14 ngày.
Tác dụng phụ
Rất thường gặp (>10%): phản ứng tại vị trí tiêm bắp (5-17%)
Thường gặp (1-10%):
- Tăng bạch cầu ái toan (6%)
- Tăng tiểu cầu (5%)
- Tiêu chảy (3%)
- Tăng men gan (3%)
- Giảm bạch cầu (2%)
- Phát ban (2%)
- Tăng ure nitrogen máu (1%)
- Đau (1%)
- Phản ứng tại vị trí tiêm tĩnh mạch (1%)
Ít gặp (<1%)
- Mất bạch cầu hạt
- Sốc phản vệ
- Thiếu máu
- Basophilia
- Co thắt phế quản
- Nhiễm nấm candida
- Ớn lạnh
- Chảy mồ hôi
- Sỏi mật
- Glucose niệu
- Đau đầu
- Tăng phosphate hoặc bilirubin
- Tăng creatinine
- Vàng da
- Sỏi thận
- Buồn nôn, nôn
- Viêm âm đạo
- Ngứa
Các báo cáo đã được đưa ra thị trường:
- viêm tụy, viêm lưỡi, viêm miệng.
- thiệu niệu, tác nghẽn niệu quản, suy thận cấp sau thận.
- viêm da, mề đay, dị ứng, hội chứng steven-johnson, hội chứng lyell.
- co giật.
Lưu ý và thận trọng
Không truyền trực tiếp 10 g ceftriaxone.
Thiếu máu tan huyết qua trung gian miễn dịch được báo cáo. Nếu bệnh nhân bị thiếu máu khi đang dùng ceftriaxone, cần ngừng sử dụng kháng sinh đến khi nguyên nhân xác định. Thiếu máu tan huyết nặng bao gồm cả tử vong được ghi nhân ở cả trẻ em và người lớn.
Tăng thời gian đông máu, đăc biệt ở bệnh nhân thiếu máu, suy dinh dưỡng, bệnh gan thận hoặc điều trị kéo dài.
Phải hiệu chỉnh liều trong suy thận (liều cao có thể gây ngộ độc thần kinh trung ương).
Bội nhiễm vi khuẩn, nấm khi sử dụng kéo dài hoặc điều trị lặp đi lặp lại.
Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân dị ứng penicillin.
Thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử alzhiemer, đặc biệt là viêm đại tràng.
Sử dụng thận trọng ở phụ nữ cho con bú. Thuốc có thể cạnh tranh gắn albumin với bullirubin làm tăng nguy cơ mắc bệnh kernicterus (tăng albumin máu làm rối loạn chức năng não).
Có thể gây sỏi mật do kết tủa canxi-ceftriaxon; ngưng nếu có các triệu chứng của sỏi mật gây ra. Viêm tụy thứ phát do sỏi mật ít được báo cáo. Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân viêm tủi mật, đường mật, gan hoặc tuyến tụy và bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với penicillin.
Gây sỏi ở đường tiết niệu do kết tủa canxi-ceftriaxon. Có thể gây các triệu chứng của sỏi tiết niệu, gây tắc nghẽn đường niệu và gây suy thận cấp sau thận.
Tiêu chảy liên quan đến bội nhiễm clostridium difficle.
Khi sủ dụng kết hợp với thuốc gây tê có thể gây methemoglobin. Phải ngừng sử dụng.
Phụ nữ có thai: cảnh báo độ B (có thể chấp nhận được. Các nghiên cứu trên động vật không thấy rủi ro nhưng các nghiên cứu trên người là không có sẵn hoặc các nghiên cứu trên động vật cho ít rủi ro và các nghiên cứu trên người không thấy rủi ro).
Phụ nữ đang cho con bú: thuốc thải trừ qua sữa mẹ ở nồng độ thấp. Sử dụng thận trọng.
Suy gan: không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan đơn thuần.
Suy thận: do thuốc được thải trừ qua cả mật và thận, không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận đơn thuần.
Ở những người mắc cả bệnh gan và thận nên thận trọng không dùng quá 2g/ngày.
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với ceftriaxone hoặc bất cứ các thành phần của thuốc. Nhạy cảm với các cephalosporin. Tiền sử sốc phản vệ với ceftriaxone, cephalosporin, penicillin hoặc các kháng sinh có cấu trúc β-lactam.
Trẻ sơ sinh tăng bilirubin, đặc biệt trẻ sinh non; trẻ sơ sinh < 28 ngày tiêm tĩnh mạch ceftriaxone có chứa canxi.
Tiêm tĩnh mạch dung dịch ceftriaxone có chứa lidocaine.
Chống chỉ định lidocaine nếu lidocaine là dung môi pha ceftriaxone cho tiêm bắp.
Sử dụng đồng thời canxi – ceftriaxone: tăng nguy cơ kết tủa canxi-ceftriaxone ở phổi và thận của trẻ sinh non thiếu tháng.
Tương tác thuốc
Aminoglycoside: tăng độc với thận khi phối hợp cephalosporin với aminoglycoside
Thuốc chống đông (warfarin): có thể tăng nguy cơ xuất huyết nếu sử dụng phối hợp với các thuốc kháng vitamin K. Tăng thời gian đông máu ở những bệnh nhân khi dùng đồng thời warfarin với ceftriaxone. Warfarin: theo dõi các thông số đông máu thường xuyên trong và sau khi điều trị bằng ceftriaxone. Điều chỉnh liều thuốc chống đông máu.
Chloramphenicol: các nghiên cứu invitro cho thấy tác dụng đối kháng nhau.
Probenecid: nếu sử dụng probenecid liều 500 mg mỗi ngày không ảnh hưởng đến dược động học của ceftriaxone. Nếu dùng liều cao probenecid (1-2g/ngày) có thể ngăn chặn bài tiết qua mật của ceftriaxone cũng như đẩy thuốc ra khỏi protein huyết tương dẫn đến tăng độ thanh thải và giảm thời gian thải trừ.
Quinolone: bằng chứng in vitro cho thấy tác dụng hiệp đồng cộng khi sử dụng đồng thời giữa ceftriaxone và trovafloxacin chống lại s.pneumoniae nhạy cảm với penicillin đã kháng penicillin bao gồm cả kháng ceftriaxone.
Xét nghiệm glucose: các phản ứng dương tính giả trong các xét nghiệm glucose nước tiểu. Thay thế bằng các xét nghiệm glucose dựa trên phản ứng của enzym glucose oxidase.
Tài liệu tham khảo
https://www.drugs.com/monograph/ceftriaxone-sodium.html
https://www.drugbank.ca/drugs/DB01212
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23759541
https://reference.medscape.com/drug/rocephin-ceftriaxone-342510
