Amiloride

Amiloride là một thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali. Nó được chỉ định trong các trường hợp tăng huyết áp, phù do suy tim hay xơ gan. Tên thương mại nổi tiếng của nó là Midimor. Bên cạnh các đơn trị liệu, amilorid còn thường được phối hợp với các thiazide hoặc các lợi tiểu quay do tác dụng làm giảm mất kali của các lợi đó. Nó là một thuốc an toàn, hiệu quả và năm trong danh sách các thuốc thiết yếu của tổ chức y tế thế giới.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Aminorid lần đầu tiên được khám phá và tổng hợp vào những năm cuối của thập niên 60 tạị phòng thí nghiệm của Merch sharp và Dohme. Tác dụng của amilorid đã được phát hiên trong quá trình sàng lọc các chất ức chế tác dụng của mineralcorticoid in vivo. Amilorid là thuốc duy nhất trong quá trình sàng lọc này có khả năng tăng bài tiết natri mà không làm tăng bài tiết kali qua nước tiểu đồng thời. Sau đó, hàng ngàn các chất có câu trúc tương tự amilorid đã được nghiên cứu cho các tác dụng với các hệ vận chuyển của natri.

Amilorid được chấp thuận bởi FDA vào tháng 10 năm 1981.

Amilorid được tổ chức y tế thế giới liệt kê vào danh sách các thuốc thiết yếu, loại thuốc quan trọng cần có trong chăm sóc y tế cơ bản. Ở Mỹ, liều dùng thông thường trong 1 tháng của nó là khoảng 20.1$ và ở Anh là 24 pound.

Ngoài ra, amilorid cũng được liệt kê vào danh sách các thuốc cấm của cơ quan phòng chống dopin thế giới. Do nó liên quan đến khả năng che giấu phát hiện các chất dopin. Nó làm giảm nồng độ của các chất dopin do thúc đẩy lợi tiểu và làm tăng thể tích nước tiểu dẫn đến các xét nghiệm âm tính với doping. Danh sách này còn bao gồm các thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali khác như spironolactone và triamterene.

Amonorid có cấu trúc bao gồm 1 vòng pyrazin và nhóm 1 nhóm thế carbonylguanidinium. Ở môi trường PH cao nhóm guanidine bị deproton hóa và bị trung hòa làm mất tác dụng lợi tiểu của thuốc. Amilorid ở dạng tinh khiết có độ huỳnh quang cao, khi kích thích ở các bước sóng 215, 288 và 360 nm sẽ cho huỳnh quang tại bước sóng 420 nm

Dược lực học

Aminorid là thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali. Nó hoạt động bằng cách ức hoạt động các hệ vận chuyển natri nhạy cảm với amilorid ở cuối ống lượn xa và đầu ống góp do đó làm mất natri và mất nước từ cơ thể gây ra tác dụng lợi tiểu nhưng không ảnh hưởng đến kali. Tác dụng tiết kiệm kali của nó do làm giảm tái hấp thu Na+ làm tăng nồng độ Na+ ở ống lượn xa làm giảm điện tích âm tại đó giẫn đến giảm bài tiết K+ và H+.

Khác với spironolactone, amilorid không phải là chất đối vận andosterone và tác dụng của nó được quan sát thấy ngay cả khi không có aldosterone.

Ngoài ra, amilorid còn ức chế Na+/K+ ATPase, làm giảm bài tiết magie và canxi.

Một số thử nghiêm lâm sàng

Amilorid và các chất cấu trúc tương tự chất ức chế kênh ion nhạy cảm acid ASIC1a.

Tác giả:

Neuroscience Institute, Morehouse School of Medicine, Atlanta, GA, USA.

Anhui Medical University, School of Pharmacy, Hefei, Anhui, China.

Department of Chemistry and Center for Diagnostics and Therapeutics, Georgia State University, Atlanta, GA, USA

Tổng quan: ASIC1a là kênh trao dổi ion liên quan đến các rối loạn thần kinh bao gồm đột quỵ, chấn thương tủy sống, xơ cứng teo cơ 1 bên (ALS). Các thuốc ức chế ASIC1a là các thuốc tiềm năng cho điều trị các bệnh liên quan đến ASIC1a.

Phương pháp: Kĩ thuật Whole-cell patch-clamp và chuột bị thiếu máu cục bộ động mạch não giữa được sử dụng. Phần mềm Surflex-Dock được sử dùng để gắn các amilorid và các chất tương tự vào túi với các thông số mặc định.

Kết quả: Tác dụng ức chế của amilorid và các chất cấu trúc tương tự với ASIC1a ở trong các tế bào buồng trứng chuột đồng Trung Quốc với thứ tự hiệu lực: benzamil> phenamil> 5- (N, N-dimethyl) amiloride (DMA)> amiloride> 5- (N, N-hexametylen) HMA) ≥ 5- (N-methyl-N-isopropyl) amiloride (MIA)> 5- (N-ethyl-N-isopropyl) amiloride (EIPA).

Kết luận: Việc bổ sung nhóm benzyl vào nhóm guanidinyl làm tăng đáng kể tác dụng trên ASIC1a. Mặt khác, các nhóm cồng kềnh được thêm vào nhóm amin ở vị trí số 5 làm giảm nhẹ tác dụng. Trong các chất tương tự amilorid thử nghiệm, benzamil là chất ức chế ASIC1a mạnh nhất.

Dược động học

Hấp thu: Hấp thu nhanh qua đường uống; sinh khả dụng thay đổi từ 30-90%; đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 3-4 giờ; thời gian bắt đầu tác dụng sau 2-3 giờ, thời gian tác dụng cực đại sau 6-10 giờ;  thuốc duy trì tác dụng trong khoảng 24h.

Phân bố: 23% thuốc liên kết protein huyết tương; thể tích phân bố từ 350-380 L.

Chuyển hóa: Không được chuyển hóa tại gan và sản phẩm chuyển hóa của nó cũng không có tác dụng dược lý.

Thải trừ: Thời gian bán thải 6-9 giờ; bài xuất qua nước tiểu 50%, qua phân (40-50%).

Chỉ định và liều dùng

Amilorid thường được chỉ đinh trong các trường hợp phối hợp cùng các thuốc lợi tiểu mất kali như furosemide hay các thiazide, phù, suy tim, tăng huyết áp, aldosterol máu cao, nhiễm kiềm chuyển hóa do lợi tiểu, sỏi thận, đa liệu do lithium.

Trẻ em:

• Liều thường dùng: đường uống 0.625 mg/kg/ngày ở trẻ cân nặng từ 6-20kg. Không được quá 20mg ngày.
• Tăng huyết áp: sử dụng liều ban đầu từ 0.4-0.625 mg/kg/ngày. Không được vượt quá 20 mg/ ngày.

Người trưởng thành:

• Suy tim: dùng với các thuốc lợi tiểu mất kali để giảm nguy cơ hạ kali máu. Uống 5-10 mg/ngày chia làm 2 liều. Nếu kali máu tiếp tục hạ thì có thể tăng nên 15mg hoặc 20mg trong 1 ngày. Liều tối đa có thể là 40 mg.
• Tăng huyết áp: với đơn trị liệu chỉ dùng khi có hạ kali máu kéo dài, ban đầu uống 5 mg sau đó có thể tăng dần lên 10 mg mỗi ngày, có thể thể tăng lên 20 mg/ngày tối đa 40 mg/ngày. Với liệu pháp kết hợp với các lợi tiểu mất kali, ban đầu dùng 5mg sau có thể tăng lên 10 mg, liều dùng quá 10mg là không cần thiết và ít hiệu quả.
• Đa niệu do lithium: uống 5-10 mg 2 lần 1 ngày.
• Suy thận: CrCl 10-50 ml/phút  dùng 50% liều thông thường; nếu CrCl < 10 ml/phút không nên sử dụng.

Người cao tuổi: uống 5-10 mg/ngày. Liều dùng tối đa 20 mg/ngày. Liều 40mg cũng đã từng được sử dụng.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp (1-10%):

• Tăng kali máu (10%)
• Chán ăn (3-8%)
• Tiêu chảy (3-8%)
• Nhức đầu (3-8%)
• Buồn nôn, nôn (3-8%)
• Đau bụng (< 3%)
• Táo bón (<3%)
• Ho (<3%)
• Chóng mặt (<3%)
• Khó thở (<3%)
• Bệnh não (<3%)
• Mệt mỏi (<3%)
• Chuột rút (<3%)
• Đầy hơi (<3%)
• Bất lực (<3%)

Lưu ý và thận trọng

Tăng kali máu: Giống như các thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali khác, amilorid gây tăng kali máu (lớn hơn 5.5 mmol/L). Nếu không điều trị kịp thời có thể gây tử vong do ngừng tim. Tăng kali máu thường xảy ra (khoảng 10%) khi dùng amilorid mà không kết hợp với các lợi tiểu thải kali khác. Tỷ lệ này cao hơn ở những bệnh nhân suy thận, đái tháo đường type 2 và người cao tuổi. Khi sử dụng amilorid cùng với thiazide hay lợi tiểu quay thì tỉ lệ tăng kali huyết giảm xuống còn 1-2%. Cần theo dõi cẩn thận nồng độ kali trong huyết thanh ở những bệnh nhân điều trị bằng amilorid.

Nhiễm toan chuyển hóa, hô hấp: sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân mắc các bệnh về tim phổi hoặc đái thái đường type 2 bởi vì nguy cơ phát triển nhiễm toan chuyển hóa hoặc hô hấp, có thể dẫn đến tăng nồng độ kali huyết thanh nhanh chóng.

Phụ nữ mang thai: Cảnh báo độ B (có thể chấp nhận được. Các nghiên cứu trên động vật không thấy rủi ro nhưng nghiên cứu trên người không có sẵn hoặc các nghiên cứu trên động xuất hiện những rủi ro nhỏ nhưng nghiên cứu trên người được thực hiện và không thấy rủi ro)

Phụ nữ cho con bú: Thuốc thải trừ qua sữa mẹ. Lựa chọn ngừng bú hoặc ngừng dùng thuốc.

Bệnh nhân nhi: Hiệu quả và độ an toàn của amilorid dùng 1 mình hay kết hợp với hydroclorothiazid là không xác định. Tuy nhiên, các chuyên gia khuyên rằng lựa chọn liều amilorid cho tăng huyết áp nên dựa trên các kinh nghiệm lâm sàng.

Các dữ liệu không đầy đủ ở bệnh nhân trên 65 tuổi chưa đủ để xác định người cao tuổi có đáp ứng với amilorid như người trẻ tuổi hay không. Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận vì vậy cần đánh giá chức năng thận định kì ở những bệnh nhân này (do chứng năng thận của họ thường bị suy giảm).

Suy gan: Sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân suy gan nặng vì nguy cơ mắc bệnh não gan. Theo dõi chặt chẽ nồng độ điện giải trong huyết thanh và ure trong máu ở những bệnh nhân này.

Suy thận: Sử dụng thận trọng ở những bênh nhân suy giảm chức năng thận (nồng độ ure > 30mg/dL và nồng độ creatinine huyết thanh > 1.5 mg/dL) bởi vì nguy cơ tăng kali máu.

Chống chỉ định

• Vô niệu, suy thận, bệnh đái tháo đường do thận, suy thận cấp hoăc mạn tính.
• Tăng kali máu (>= 5.5 mmol/L).
• Mẫn cảm với amilorid hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Sử dụng đồng thời với các thuốc lợi tiểu giữ kali máu như spironolactone, triamterene.
• Dùng cùng các chất bổ sung kali (muỗi kali, thức ăn chứa nhiều kali)

Tương tác thuốc

ACEI, ARB: Tăng nồng độ kali huyết thanh. Sử dụng thận trọng với những bệnh nhân đang sử dụng các thuốc này. Cần kiểm soát chặt nồng đô kali trong huyết thanh. Ngừng hoặc giảm liều amilorid khi cần thiết ở những bệnh nhân đang điều trị bằng ACEI.

Các thuốc hạ huyết áp khác: Có thể gây hạ huyết áp nặng. Cần chỉnh liều amilorid khi kết hợp cùng các thuốc này.

Cyclosporine: Tăng nguy cơ tăng kali máu. Thận trọng khi phối hợp cùng. Kiểm soát nồng độ kali huyết thanh thường xuyên.

Digoxin: Có thể thay đổi đáp ứng điều trị với digoxin. Theo dõi bệnh nhân cẩn thận về khả năng đáp ứng với digoxin.

Các thuốc lợi tiểu giữ kali khác như triamterene và spironolactone: Chống chỉ định khi phối hợp cùng.

Lithium: giảm độ thanh thải của lithium do đó làm tăng độc tính. Thông thường phối hợp này là chống chỉ định. Nếu sự phối hợp là cần thiết cần kiểm soát chặt nồng độ các chất điện giải, lithium, lượng nước tiểu và hiệu chỉnh liều lithium khi cần thiết.

Nsaid (vd indomethacin): phối hợp 2 thuốc này có thể ảnh hưởng đến động học kali và chức năng của thận. Có thể làm giảm tác dụng lợi tiểu, thải natri và hạ huyết áp của amilorid khi sử dụng cùng.

Các chất cung cấp kali, các thuốc có chứa kali như penicillin G kali và thức ăn chứa chưa kali như muối thay thế, sữa ít muối: tăng nguy cơ tăng kali máu ở bệnh nhân chức năng thận không hoàn chỉnh.

Xét nghiệm dung nạp glucose: tăng kali máu nặng có thể sảy ra sau xét nghiệm dung nạp glucose ở bênh nhân đái tháo đường type 2 sử dụng amiloride trong thời gian ngắn. Ngừng sử dụng amilorid ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 ít nhất 3 ngày trước khi tiến hành xét nghiệm dung nạp glucose.

Tài liệu tham khảo:

Amiloride Analogs as ASIC1a Inhibitors: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26890278

Mechanism of action, pharmacokinetics, adverse effects, and therapeutic uses of amiloride hydrochloride, a new potassium-sparing diuretic:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6927605#targetText=Amiloride%20hydrochloride%20is%20a%20new,thereby%20inhibiting%20sodium%2Dpotassium%20exchange.

Amiloride (Rx): https://reference.medscape.com/drug/midamor-amiloride-342406

Amiloride: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00594