Các nguyên nhân gây giảm tiểu cầu ở người lớn

Approach to the adult with unexplained thrombocytopenia (Uptodate – Phần 1)

Cập nhật lần cuối: 19 -7 – 2019.

 GIỚI THIỆU

Giảm tiểu cầu có thể xuất hiện trong nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau, với các nguy cơ có thể từ chảy máu hoặc huyết khối đe dọa tính mạng (trong giảm tiểu cầu do heparin – HIT) tới không có rủi ro nào cả. Tại thời điểm khởi phát, nguyên nhân có thể không rõ ràng và xu hướng biến đổi số lượng tiểu cầu có thể không được biết. Các bác sĩ lâm sàng phải đối mặt với việc phân biệt giữa nhiều nguyên nhân có thể gây giảm tiểu cầu và xác định nguy cơ chảy máu, huyết khối và các biến chứng tiềm ẩn khác.

Bài viết này thảo luận về cách tiếp cận với bệnh nhân trưởng thành bị giảm tiểu cầu, được chia theo biểu hiện lâm sàng ( không có triệu chứng hoặc liên quan đến một tình trạng bệnh lý khác hoặc bệnh nhân nhập viện cấp tính). Cách tiếp cận này có thể hữu ích cho các bác sĩ tuyến cơ sở cũng như các bác sĩ huyết học. Giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh và trẻ em, giảm tiểu cầu ở phụ nữ mang thai sẽ được thảo luận riêng.

ĐỊNH NGHĨA VÀ CÁC VẤN ĐỀ CẦN ĐẶT RA

Thế nào là tiểu cầu giảm – Giảm tiểu cầu được định nghĩa là số lượng tiểu cầu dưới giới hạn dưới của bình thường (nghĩa là < 150 x 10⁹/ L ở người lớn). Mức độ giảm tiểu cầu có thể được chia nhỏ thành giảm tiểu cầu nhẹ (số lượng tiểu cầu 100 – 150 x 10⁹/ L), giảm tiểu cầu vừa (50 -99 x 10⁹/ L) và giảm tiểu cầu nặng  (<50 x 10⁹/ L) [1]. Tuy nhiên, những con số này phải được giải thích trong bệnh cảnh tiềm ẩn và các giá trị cao hơn hoặc thấp hơn có thể phù hợp với một số điều kiện nhất định (ví dụ, trong giảm tiểu cầu miễn dịch [ITP], số lượng tiểu cầu <30 x 10⁹/ L mới được coi là giảm tiểu cầu nặng). Giảm tiểu cầu nặng có nguy cơ chảy máu cao hơn và tiềm ẩn nhiều khả năng cần điều trị hơn, nhưng mối tương quan giữa số lượng tiểu cầu và nguy cơ chảy máu thay đổi tùy theo bệnh cảnh và có thể không dự đoán được.

Số lượng tiểu cầu bình thường ở người trưởng thành là 150 – 450 x 10⁹/ L, trung bình là 266  và 237 x 10⁹/ L  tương ứng ở nữ và nam [2]. Trong phạm vi đó, phụ nữ trưởng thành có số lượng tiểu cầu cao hơn một chút so với nam giới, những người trẻ tuổi có số lượng tiểu cầu cao hơn người già và người da đen không gốc Tây Ban Nha có số lượng tiểu cầu cao hơn người da trắng [3]. Mặc dù có sự khác biệt lớn về số lượng tiểu cầu trong dân số, nhưng có rất ít sự thay đổi về số lượng tiểu cầu của một cá nhân khỏe mạnh theo thời gian. Ví dụ, một nghiên cứu về số lượng tiểu cầu ở 3789 cá nhân cho thấy dao động tiểu cầu ở một cá nhân là tương đối hẹp; sự khác biệt về số lượng tiểu cầu lớn hơn 98 x 10⁹/ L  xảy ra trong ít hơn 0,1% người tham gia [2]. Thật thú vị, có một sự thay đổi chút ít theo mùa, tiểu cầu cao hơn khoảng 5 x 10⁹/ L  vào mùa thu / mùa đông so với mùa xuân / mùa hè. Phạm vi bình thường rộng, biến thiên sinh học hẹp và phân bố liên tục có ý nghĩa trong đánh giá số lượng tiểu cầu:

• Một tỷ lệ nhỏ dân số (khoảng 2,5%) có số lượng tiểu cầu nền thấp hơn 150 x 10⁹/L, vì các phạm vi tham chiếu thường là ± 2SD so với giá trị trung bình và chỉ đại diện cho 95% dân số.
• Một cá nhân có thể bị giảm đáng kể tiểu cầu mà vẫn có số lượng tiểu cầu trong phạm vi ‘bình thường’ (ví dụ: giảm 50% số lượng tiểu cầu, nhưng tiểu cầu còn lại vẫn có thể là 150 x 10⁹/ L ), và không được máy tự động gắn các cờ cảnh báo bất thường. Việc giảm như vậy có thể có ý nghĩa lâm sàng và cần được đánh giá. Ít nhất là cần lặp lại xét nghiệm số lượng tiểu cầu.

Những vấn đề này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc có được số lượng tiểu cầu nền trước đó của bệnh nhân (nếu có) để xác định xem số lượng tiểu cầu ổn định hay có xu hướng giảm hay không. Sự sụt giảm cấp tính 50% lượng tiểu cầu, ngay cả khi số lượng tiểu cầu còn lại vẫn ở trong phạm vi bình thường, có thể báo hiệu các vấn đề lâm sàng nghiêm trọng và cần phải theo dõi tích cực.

Khi nào cần lo lắng về chảy máu – Chảy máu là mối quan tâm hàng đầu ở bệnh nhân giảm tiểu cầu nặng; tuy nhiên, mối tương quan giữa số lượng tiểu cầu và nguy cơ chảy máu là không chắc chắn. Dự đoán nguy cơ chảy máu dựa vào tiền sử các đợt chảy máu trước đó và sự xuất hiện của ban xuất huyết (ví dụ, xuất huyết niêm mạc).

Khái niệm về số lượng tiểu cầu “an toàn” là không chính xác, thiếu các khuyến nghị dựa trên bằng chứng và phụ thuộc vào bệnh nền cũng như cơ địa bệnh nhân (ngay cả với cùng một bệnh nền) [4]. Những điều sau đây có thể được sử dụng như hướng dẫn, nhưng không thể thay thế cho các phán đoán lâm sàng dựa trên các yếu tố bệnh nhân và bệnh nền:

• Chảy máu trong phẫu thuật nói chung có thể cần lo ngại nếu số lượng tiểu cầu < 50 x 10⁹/ L (<100 x 10⁹/ L đối với một số thủ thuật có nguy cơ cao như phẫu thuật thần kinh hoặc phẫu thuật tim hoặc chỉnh hình lớn). Một số thủ thuật có thể được thực hiện một cách an toàn với số lượng tiểu cầu thấp hơn, ví dụ các thủ thuật da liễu, chọc hút và sinh thiết tủy xương.
• Chảy máu tự phát nghiêm trọng rất có thể xảy ra khi tiểu cầu <20 x 10⁹/ L, đặc biệt là dưới 10 x 10⁹/ L.
• Nguy cơ chảy máu trong ITP có thể ít hơn một chút so với các bệnh lý khác có cùng số lượng tiểu cầu (ví dụ: chúng tôi ít lo lắng hơn về nguy cơ chảy máu ở một người mắc ITP có số lượng tiểu cầu 30 x 10⁹/ L so với người mắc bệnh thiếu máu bất sản có số lượng tiểu cầu 30 x 10⁹/ L).

Điều quan trọng là cần xem xét các yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến nguy cơ chảy máu (ví dụ, khiếm khuyết chức năng tiểu cầu, bất thường đông máu). Những yếu tố này (nếu có) có thể liên quan tới nguy cơ chảy máu nhiều hơn so với số lượng tiểu cầu.

Vai trò của chức năng tiểu cầu đối với nguy cơ chảy máu được minh họa bằng hội chứng rối loạn di truyền hiếm gặp Bernard-Soulier (BSS), đặc trưng bởi giảm tiểu cầu và suy giảm chức năng tiểu cầu trong đó mức độ chảy máu không tỷ lệ với mức độ giảm tiểu cầu. Tương tự như vậy, bệnh nhân mắc bệnh gan nặng hoặc đông máu nội mạch rải rác (DIC) có thể có nguy cơ chảy máu do bất thường đông máu cao hơn so với việc giảm tiểu cầu. Ngược lại, các bệnh nhân ITP có thể không có chảy máu tự phát mặc dù số lượng tiểu cầu rất thấp.

Khi nào cần lo lắng về huyết khối – Hiếm khi một bệnh nhân giảm tiểu cầu có nguy cơ bị huyết khối hoặc huyết khối kết hợp với chảy máu. Mặc dù hiếm, nhưng điều quan trọng là phải nghĩ tới chúng bởi vì có thể cần phải điều trị khẩn cấp để ngăn ngừa các sự kiện huyết khối đe dọa tính mạng.

Các trường hợp đó bao gồm:

• Giảm tiểu cầu do Heparin – Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân tiếp xúc với heparin (<5%) sẽ phát triển tình trạng giảm tiểu cầu do heparin (HIT), trong đó kháng thể kháng yếu tố 4 tiểu cầu gây ra bởi heparin có thể làm giảm tiểu cầu, huyết khối động/tĩnh mạch đe dọa tính mạng. Chẩn đoán này nên được xem xét ở một bệnh nhân tiếp xúc với heparin bị giảm tiểu cầu, huyết khối, sốc phản vệ hoặc ban trên da. Điều trị bao gồm ngừng ngay lập tức heparin và sử dụng thuốc chống đông máu không phải heparin.
• Hội chứng kháng phospholipid – Hội chứng kháng phospholipid (APS) có thể xuất hiện ở những người mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống hoặc các tình trạng bệnh lý khác (ví dụ, nhiễm trùng, dùng thuốc, ung thư) hoặc ở những người khỏe mạnh. Bệnh nhân có thể bị huyết khối tĩnh mạch và / hoặc động mạch. Điều trị bao gồm thuốc chống đông máu hoặc aspirin, và điều trị bệnh nền tiềm ẩn.
• Đông máu nội mạch lan tỏa – Bệnh nhân đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) có nguy cơ chảy máu hoặc huyết khối, thường là huyết khối tĩnh mạch. DIC thường thấy ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, nhiễm trùng huyết hoặc bệnh ác tính, nhưng nó cũng có thể được thấy trong một loạt các tình trạng khác. Điều trị bệnh nền là tối quan trọng trong DIC.
• Bệnh lý huyết khối vi mạch – Huyết khối vi mạch (TMA) như ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP), hội chứng huyết tán ure huyết (HUS), hoặc TMA do thuốc gây ra liên quan đến tình trạng huyết khối nhỏ giàu tiểu cầu ở các mạch máu nhỏ. Những microthrombi này có thể xảy ra ở bất kỳ cơ quan nào và có thể đe dọa tính mạng. Trao đổi huyết tương cho trong TTP có thể là cứu sống bệnh nhân và nên được bắt đầu ngay lập tức khi nghi ngờ TTP.
• Đái huyết sắc tố niệu kịch phát (PNH) – PNH là một tình trạng hiếm gặp do mất glycosyl phosphatidylinositol màng tế bào. Huyết khối (thường ở các vị trí bất thường như tĩnh mạch trong ổ bụng hoặc mạch não) có thể xảy ra, cùng với thiếu máu tán huyết và / hoặc suy tủy xương. Điều trị phụ thuộc vào mức độ giảm tế bào và biểu hiện của huyết khối.
• ITP kết hợp huyết khối – Một số rối loạn ở bệnh nhân ITP làm tăng nguy cơ huyết khối như rung tâm nhĩ hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu gần đây hoặc trước đó. Kiểm soát chống đông máu ở nhóm bệnh nhân này có thể là thách thức; tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là số lượng tiểu cầu thấp không bảo vệ chống huyết khối và thuốc chống đông máu thường được chỉ định [5].

SINH LÝ BỆNH HỌC

Các cơ chế sinh lý bệnh chính của giảm tiểu cầu bao gồm giảm sản xuất tiểu cầu trong tủy xương; tăng phá hủy tiểu cầu ngoại biên do kháng thể; tiêu thụ tiểu cầu trong các cục máu đông; pha loãng máu do truyền dịch hoặc truyền máu khối lượng lớn; và tăng bắt giữ tiểu cầu trong lách ở những bệnh nhân lách to hoặc tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Các cơ chế này được minh họa bằng các ví dụ sau:

Giảm sản xuất tiểu cầu – Sản xuất tiểu cầu phụ thuộc vào chức năng tế bào gốc tạo máu trong tủy xương và khả năng sản xuất thrombopoietin (TPO) của gan.

• Bệnh lý tủy xương – Tiểu cầu được sản xuất trong tủy xương từ mẫu tiểu cầu (megakaryocytes), mẫu tiểu cầu có nguồn gốc từ các tế bào tiền thân tạo máu đa năng. Mỗi mẫu tiểu cầu tạo ra khoảng 1000 đến 5000 tiểu cầu. Tỷ lệ sản xuất tiểu cầu là 35.000 đến 50.000 tiểu cầu trên mỗi microL máu hàng ngày ở trạng thái ổn định; sản xuất có thể tăng lên gấp tám lần khi nhu cầu tăng.

Thông thường, bệnh lý tủy xương làm giảm sản xuất tiểu cầu (ví dụ, thiếu hụt dinh dưỡng, rối loạn sinh tủy, thiếu máu bất sản) cũng làm giảm sản xuất các tế bào máu khác là hồng cầu, bạch cầu. Bệnh nhân có thể có triệu chứng của giảm tiểu cầu (ví dụ chảy máu, xuất huyết) hoặc các triệu chứng do thiếu máu và / hoặc giảm bạch cầu (ví dụ, mệt mỏi / khó thở, nhiễm trùng).

Mất mẫu tiểu cầu đơn độc đôi khi cũng có thể xảy ra (ví dụ, do thuốc). Ngoài ra, giảm tiểu cầu miễn dịch nguyên phát (ITP) thường liên quan đến việc sản xuất tiểu cầu bị suy yếu do tự kháng thể chống tiểu cầu đồng thời chống lại megakaryocytes.

• Bệnh gan – Gan là nơi sản xuất TPO và bệnh gan có thể gây giảm tiểu cầu do giảm nồng độ TPO khi chức năng của gan bị suy giảm đáng kể. Thông thường trong bệnh gan nặng có lách to bù và cường lách (tăng bắt giữ tiểu cầu tại lách) làm tiểu cầu giảm.

Tăng phá hủy/ tiêu thụ tiểu cầu – Tiểu cầu tồn tại trong tuần hoàn khoảng 8 đến 10 ngày, sau đó chúng được loại bỏ bởi các tế bào đơn nhân hoặc đại thực bào của hệ thống liên võng nội mô (ví dụ, gan và lách), có lẽ là kết quả của quá trình apoptosis được lập trình sẵn [8,9]. Cũng có thể có sự đóng góp của các thụ thể Ashwell Morell trong gan, chúng nhận ra sự thay đổi trong mô hình glycan trên bề mặt tiểu cầu [10]. Sự phá hủy nhanh chóng của tiểu cầu (và có thể cả megakaryocytes) có thể xảy ra do trung gian kháng thể. Kháng thể chống tiểu cầu xảy ra trong ITP nguyên phát và cả ITP thứ phát (nghĩa là trong bệnh cảnh của một hội chứng tự miễn khác như lupus ban đỏ hệ thống). Chúng cũng có thể được gây ra bởi một số loại thuốc và thức ăn (ví dụ, quinine).

Giảm nhiều hơn một dòng tế bào máu do phá hủy qua trung gian kháng thể cũng có thể xảy ra; thuật ngữ hội chứng Evans được sử dụng để chỉ bệnh thiếu máu tán huyết tự miễn kết hợp (AIHA) và ITP. Giảm bạch cầu trung tính tự miễn cũng có thể xảy ra trong bệnh cảnh này. Tiêu thụ tiểu cầu cũng xảy ra ở các cục máu đông trong đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) và bệnh huyết khối vi mạch như ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) hoặc hội chứng huyết tán ure huyết (HUS).

Pha loãng – Một cơ chế nữa của giảm tiểu cầu là do pha loãng, xảy ra trong bối cảnh hồi sức truyền dịch lớn hoặc truyền máu lớn mà không bố sung tiểu cầu với tỷ lệ phù hợp.

Cường lách – Ở những người có chức năng lách bình thường, khoảng một phần ba số lượng tiểu cầu được tìm thấy trong lá lách, cân bằng với nhóm tiểu cầu tuần hoàn [13]. Các bệnh lý làm tăng kích thước lách và / hoặc gây tắc nghẽn lách do tăng áp lực tĩnh mạch cửa (ví dụ như xơ gan, bệnh gan do rượu) có thể làm giảm số lượng tiểu cầu mà không làm thay đổi tổng số lượng tiểu cầu trong cơ thể [13].

NGUYÊN NHÂN GIẢM TIỂU CẦU

Các nguyên nhân tiềm ẩn gây giảm tiểu cầu khác nhau tùy thuộc vào bệnh cảnh lâm sàng. Các bệnh nhân giảm tiểu cầu không có triệu chứng, đơn độc, có nhiều khả năng bị giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP); Trong các bệnh cảnh nặng, bệnh nhân nhập viện bị giảm tiểu cầu có nhiều khả năng do tiêu thụ tăng tiểu cầu, pha loãng, ức chế tủy xương do nhiễm trùng huyết / nhiễm trùng hoặc giảm tiểu cầu do thuốc. Ở giữa những thái cực này là các rối loạn tự miễn dịch, thiếu hụt chất dinh dưỡng, huyết khối vi mạch hoặc nhiễm trùng, có thể có nhiều hình thái tùy thuộc vào mức độ nặng của bệnh lý nền.

Nguyên nhân gây giảm tiểu cầu được trình bày trong bảng (bảng 1) dưới đây, sắp xếp theo thứ tự từ có triệu chứng nhẹ nhất đến bệnh nặng nhất. Tuy nhiên, tình trạng lâm sàng của bệnh nhân không thể được sử dụng để loại trừ hoặc xác nhận chẩn đoán, vì nhiều nguyên nhân trong số này có thể có biểu hiện lâm sàng thay đổi.

Bảng 1: Nguyên nhân giảm tiểu cầu ở người lớn

Mang thai – Hầu hết phụ nữ mang thai có số lượng tiểu cầu bình thường. Khoảng  5 – 10% phụ nữ mang thai có giảm tiểu cầu ngẫu nhiên trong thai kỳ. Giảm tiểu cầu trong thai kỳ thường nhẹ, không có triệu chứng, xảy ra trong những tháng cuối thai kỳ, và tự khỏi sau khi sinh. Không có nguy cơ chảy máu hoặc giảm tiểu cầu cho thai nhi. Không khuyến khích các thay đổi trong chăm sóc thai kỳ. Tuy nhiên, nếu số lượng tiểu cầu giảm dưới 80.000/microL, nên tìm các nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu như ITP. Giảm tiểu cầu nặng, hoặc giảm tiểu cầu kèm theo các biểu hiện khác trong thai kỳ (ví dụ suy thận, tăng huyết áp, thiếu máu tán huyết vi mô) nên xem xét các rối loạn nghiêm trọng hơn như hội chứng HELLP, tiền sản giật, xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP).

Bệnh gan mãn tính hoặc cường lách – Giảm tiểu cầu đơn độc có thể là biểu hiện ban đầu của bệnh gan mạn tính với tăng áp lực tĩnh mạch cửa và lách to sung huyết (cường lách). Giảm tiểu cầu thường nhẹ đến trung bình (khoảng 60.000 đến 100.000 / microL), và lách thường to rõ rệt. Có thể có tới 90% tiểu cầu bị bắt giữ tại lách ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính và cường lách, bình thường chỉ một phần ba tiểu cầu tuần hoàn trong lách những người không bị cường lách [13]. Trong bệnh gan nặng, tiểu cầu có thể giảm do giảm mức thrombopoietin (TPO). Tỉ lệ giảm tiểu cầu ở một nghiên cứu 354 bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là 29% [14].

Giảm tiểu cầu miễn dịch – Giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) là nguyên nhân phổ biến gây giảm tiểu cầu trung bình đến nặng ở người lớn không có triệu chứng. Các dòng tế bào khác không bị ảnh hưởng (ví dụ, ITP không gây thiếu máu hoặc giảm bạch cầu). Nhiều giả thuyết cho rằng cơ chế của ITP là phá hủy tiểu cầu qua trung gian kháng thể. Tuy nhiên, các kháng thể chống tiểu cầu không phải lúc nào cũng được phát hiện và chúng không hữu ích về mặt lâm sàng. Chẩn đoán ITP được xem xét dựa trên khai thác tiền sử, khám thực thể và việc loại trừ các nguyên nhân giảm tiểu cầu khác. Bình thường chỉ cần xét nghiệm công thức máu (CBC) và phân tích lam máu ngoại vi; tuy nhiên, các xét nghiệm khác có thể hữu ích để loại bỏ các nguyên nhân thứ phát của ITP (ví dụ: xét nghiệm HIV và viêm gan C) hoặc các nguyên nhân không miễn dịch khác gây giảm tiểu cầu (ví dụ, suy gan).

Bất thường tiểu cầu bẩm sinh – Các bất thường tiểu cầu bẩm sinh liên quan đến giảm tiểu cầu thường được phát hiện tình cờ. Một số có biểu hiện tiểu cầu rất lớn trên lam máu ngoại vi (ví dụ, rối loạn liên quan đến MYH-9, hội chứng Bernard-Soulier, hội chứng tiểu cầu màu xám), nhưng không phải tất cả đều gây ra giảm tiểu cầu. Mặc dù đây là những trường hợp hiếm gặp và thường được chẩn đoán ở thời thơ ấu, nhưng một số trường hợp có thể được phát hiện ở người lớn. Nhiều bệnh nhân bị giảm tiểu cầu bẩm sinh ban đầu được chẩn đoán nhầm là mắc ITP. Điều này đã được minh họa trong thống kê từ cơ sở dữ liệu về ITP của McMaster, cho thấy 35 trong số 614 người trưởng thành bị giảm tiểu cầu (khoảng 6%) có hội chứng tiểu cầu di truyền [15]. Trong số 295 bệnh nhân ban đầu được chẩn đoán mắc ITP nguyên phát, 5 người được phân loại lại là mắc chứng rối loạn tiểu cầu di truyền.

Các hội chứng di truyền khác liên quan đến giảm tiểu cầu bao gồm hội chứng Wiskott-Aldrich, hội chứng TAR, hội chứng Alport (liên quan đến viêm thận di truyền và mất thính lực) và một nhóm nhỏ bệnh nhân mắc bệnh von Willebrand [16]. Những rối loạn này thường có các biểu hiện lâm sàng khác nữa, và chỉ có thể được đánh giá đúng khi xem xét chẩn đoán một cách thống nhất, toàn diện. Tuy nhiên, không phải tất cả các giảm tiểu cầu di truyền đều liên quan đến một hội chứng nào đó. Mặc dù những rối loạn này thường được chẩn đoán ở thời thơ ấu, nhưng một số trường hợp có thể được phát hiện ở người lớn.

Nhiễm trùng – Giảm tiểu cầu có thể xảy ra ở một loạt các bệnh nhiễm trùng. Các cơ chế có thể bao gồm phá hủy tiểu cầu qua trung gian miễn dịch, ức chế tủy xương hoặc tiêu thụ tiểu cầu.

Virus – Giảm tiểu cầu có thể xảy ra sau một số bệnh nhiễm virus (ví dụ, rubella, quai bị, varicella, parvovirus, viêm gan C và virus Epstein-Barr). Giảm tiểu cầu có thể được phát hiện ngẫu nhiên và tự khỏi khi bệnh nhân hồi phục; tuy nhiên, trong một số bệnh nhiễm trùng dai dẳng, như viêm gan C, giảm tiểu cầu cũng có thể kéo dài.

Bất kỳ virus nào gây viêm gan nặng đều có thể gây giảm tiểu cầu liên quan đến suy gan vì thrombopoietin được sản xuất trong gan.

Xét nghiệm virus viêm gan B có thể được chỉ định trước khi dùng thuốc ức chế miễn dịch như rituximab để tránh tái hoạt động của virus. Vaccin sởi-quai bị-rubella có liên quan đến giảm tiểu cầu, tuy nhiên sự liên quan này rất hiếm (khoảng <1/30.000 trường hợp tiêm chủng so với 1/3000 đối với nhiễm rubella) [17,18]. Một số báo cáo cũng mô tả giảm tiểu cầu liên quan đến nhiễm virus Zika [19,20].

HIV – Nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) là nguyên nhân hiếm gặp gây giảm tiểu cầu, mới được phát hiện. Tuy nhiên, vì giảm tiểu cầu có thể là biểu hiện ban đầu của nhiễm HIV, nên xét nghiệm HIV cũng nên được chỉ định như là một phần của việc đánh giá giảm tiểu cầu [21,22].

HIV có thể gây giảm tiểu cầu bằng một số cơ chế, bao gồm có độc tính trực tiếp với mẫu tiểu cầu, biểu hiện giống ITP và nhiễm trùng cơ hội thứ phát (ví dụ, vi khuẩn nội bào mycobacterium).

Nhiễm khuẩn / sepsis – Nhiễm khuẩn huyết có thể gây giảm tiểu cầu do ức chế tủy xương trực tiếp, thường đi kèm với giảm các tế bào khác; là một biểu hiện của đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), thường kèm với các bất thường đông máu khác (ví dụ, PT kéo dài, aPTT kéo dài, fibrinogen thấp); tiểu cầu tăng tiêu thụ trong DIC. Bệnh nhân nói chung là bệnh nặng, và điều trị quan trọng là điều trị bệnh nền.

Nhiễm khuẩn Helicobacter pylori cũng có liên quan đến giảm tiểu cầu miễn dịch. Điều này có thể cần được xem xét ở những bệnh nhân mắc chứng khó tiêu hoặc triệu chứng của bệnh loét dạ dày tá tràng.

Giảm tiểu cầu cũng là một biểu hiện phổ biến trong các bệnh nhiễm trùng khác bao gồm leptospirosis, brucellosis, anaplasmosis và các bệnh nhiễm trùng do ve khác.

Ký sinh trùng nội bào – Sốt rét và babesiosis có thể gây giảm tiểu cầu, thường đi kèm với sốt và thiếu máu tán huyết; bệnh nhân có thể có biểu hiện bệnh nhẹ tới nặng. Có thể nhìn thấy các ký sinh trùng này trên lam máu ngoại vi.

Thuốc

Giảm tiểu cầu miễn dịch do thuốc – Hầu như bất kỳ loại thuốc nào cũng có thể gây giảm tiểu cầu do sự xuất hiện của kháng thể kháng tiểu cầu phụ thuộc thuốc, nhưng một số thuốc thường liên quan nhiều hơn [23]. Ví dụ như thuốc kháng sinh (sulfonamid, ampicillin, piperacillin, vancomycin, rifampin); thuốc chống động kinh cũ (carbamazepine, phenytoin) và quinine. Thông thường, giảm tiểu cầu xuất hiện trong vòng vài giờ sau khi tiếp xúc với thuốc nếu bệnh nhân đã được tiếp xúc với thuốc trước đó, hoặc trong vòng một đến hai tuần sau khi tiếp xúc với một loại thuốc mới. Giảm tiểu cầu thường hết trong vòng năm đến bảy ngày sau khi ngừng thuốc [24]. Hiếm khi cần các điều trị đặc hiệu.

Giảm tiểu cầu do thuốc – không có cơ chế miễn dịch – Một số loại thuốc, như daptomycin, linezolid và axit valproic, có thể gây giảm tiểu cầu nhẹ hoặc trung bình bằng cách ức chế sản xuất tiểu cầu phụ thuộc liều dùng.

Bệnh lý huyết khối vi mạch do thuốc – Bệnh lý huyết khối vi mạch do thuốc (DITMA) là một hội chứng thiếu máu tán huyết vi mô và giảm tiểu cầu; một số trường hợp có thể liên quan đến suy thận cấp và / hoặc sốt. DITMA có cơ chế miễn dịch và phụ thuộc liều. Quinine, một thuốc OTC sử dụng ở bệnh nhân bị chuột rút chân, là ví dụ điển hình của DITMA qua trung gian miễn dịch. Một số thuốc điều trị ung thư, thuốc ức chế calcineurin và việc lạm dụng thuốc có thể gây ra DITMA qua trung gian độc tính.

Giảm tiểu cầu do Heparin (HIT) – HIT là một trường hợp đặc biệt của giảm tiểu cầu do thuốc, trong đó xuất hiện các kháng thể chống lại phức hợp yếu tố tiểu cầu 4- heparin gây kích hoạt tiểu cầu, làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch và động mạch.

Các đặc điểm lâm sàng gợi ý của HIT bao gồm giảm tiểu cầu khởi phát mới ở một bệnh nhân tiếp xúc với heparin trong vòng 5 đến 10 ngày trước đó; số lượng tiểu cầu giảm trên 50% lượng tiểu cầu nền; huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch; hoại tử da tại các vị trí tiêm heparin; và các phản ứng toàn thân cấp tính sau khi tiêm heparin tĩnh mạch. Điều trị bằng việc ngừng ngay lập tức heparin và sử dụng thuốc chống đông máu không phải heparin.

Hóa – xạ trị độc tế bào – Các tác nhân hóa trị và xạ trị độc tế bào gây ra tình trạng suy tủy phụ thuộc vào liều có thể dự đoán được, thường ảnh hưởng đến tất cả các dòng tế bào máu . Liều thấp hơn có thể gây tác dụng phụ nhẹ, thoáng qua, nhưng liều cao có thể gây suy giảm nghiêm trọng tất cả các dòng tế bào. Mặc dù lượng tế bào máu sẽ phục hồi sau khi ngừng thuốc, tuy nhiên đôi khi bệnh nhân bị rối loạn tủy xương tiềm ẩn có thể tăng số lượng tiểu cầu chậm hơn sau khi ngừng thuốc.

Các loại thuốc, chất bổ sung, thực phẩm và đồ uống không kê đơn – Giảm tiểu cầu đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng đồ uống có chứa quinine (ví dụ: nước tăng lực, chanh đắng), cũng như nhiều chế phẩm thảo dược [25,26] , thực phẩm [27,28] và thuốc không kê đơn. Khai thác kỹ chế độ ăn uống có thể phát hiện nguyên nhân giảm tiểu cầu ở một số bệnh nhân.

Rượu – Rượu có thể gây giảm tiểu cầu do độc tính trực tiếp đến tủy xương, thiếu hụt chất dinh dưỡng hoặc cường lách liên quan đến bệnh gan do rượu. Bệnh nhân có thể biểu hiện nhiều mức độ từ không có triệu chứng hoặc bị bệnh xơ gan.

Bệnh ác tính – Ung thư có thể gây giảm tiểu cầu như là một triệu chứng của DIC mạn tính, thâm nhiễm tủy xương hoặc bệnh lý huyết khối vi mạch.

Thiếu hụt chất dinh dưỡng – Thiếu hụt các chất dinh dưỡng cần thiết cho tạo máu (ví dụ: folate, vitamin B12, đồng) thường gây ra giảm các tế bào máu nhẹ, nhưng cũng có thể gây giảm tiểu cầu đơn độc. Bệnh nhân có thể không có triệu chứng hoặc biểu hiện các triệu chứng thiếu máu và / hoặc rối loạn thần kinh. Những thiếu hụt này có thể xuất hiện khi áp dụng một số chế độ ăn uống đặc biệt (ví dụ: dinh dưỡng kém, ăn chay, ăn quá nhiều kẽm), hoặc do cơ chế tự miễn dịch, hoặc bệnh nhân sau phẫu thuật đường tiêu hóa mà không được bổ sung đầy đủ dinh dưỡng.

Bệnh lý vi mạch huyết khối (TMA) – Các TMA như xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP), hội chứng huyết tán ure huyết (HUS), và TMA do thuốc (DITMA) hiếm gặp ở người lớn, nhưng cần phải được nghĩ tới ở bất cứ bệnh nhân có tan máu vi mạch và giảm tiểu cầu. Bệnh nhân mắc TTP, HUS hoặc DITMA hiếm khi xuất hiện với đầy đủ các đặc điểm lâm sàng (thiếu máu tán huyết vi mô, giảm tiểu cầu, rối loạn thần kinh, suy thận, sốt) trước khi được điều trị đặc hiệu. Nhiều bệnh nhân chỉ bị giảm tiểu cầu và thiếu máu tán huyết vi mô. Tổn thương thận cấp tính thường gặp trong HUS chứ không phải TTP.

Một đợt cấp của TTP hoặc HUS cũng có thể được “kích hoạt” bởi một bệnh cấp tính khác và do đó nó có thể xuất hiện đột ngột và bất ngờ ở những bệnh nhân nhập viện vì các rối loạn khác, chẳng hạn như phẫu thuật tim hoặc viêm tụy [29].

Bệnh lý tủy xương – Một số rối loạn huyết học nguyên phát gây giảm tiểu cầu; tuy nhiên, những rối loạn này thường kèm theo các bất thường khác của CBC (ví dụ: giảm các dòng tế bào máu, tăng bạch cầu). Khi nghi ngờ các rối loạn này, cần tiến hành xét nghiệm tủy xương để chẩn đoán.

• Hội chứng rối loạn sinh tủy gây ra các mức độ giảm tiểu cầu khác nhau ở khoảng 1/4 bệnh nhân, nhưng giảm tiểu cầu đơn độc là rất hiếm.
• Các hội chứng suy tủy có thể gây giảm tiểu cầu, nhưng hầu như luôn luôn đi kèm với giảm các dòng tế bào khác.
• Bệnh bạch cầu cấp thường có biểu hiện tăng bạch cầu và bạch cầu chưa trưởng thành trong máu ngoại vi; kèm với giảm tiểu cầu và thiếu máu. Hiếm khi có giảm tiểu cầu đơn độc.
• Bệnh đái huyết sắc tố niệu kịch phát (PNH) có thể biểu hiện suy tủy với giảm tiểu cầu và huyết khối.

Bệnh khớp / bệnh tự miễn – Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) có biểu hiện ITP thứ phát trong 1/4 đến một nửa số trường hợp. Hội chứng antiphospholipid (APS) là hội chứng tự miễn qua trung gian tự kháng thể, đặc trưng bởi huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch và có thể xuất hiện khi mang thai; bệnh nhân có thể bị đột quỵ hoặc các biến chứng thần kinh khác. Giảm tiểu cầu nhẹ đến trung bình do ITP thứ phát thường xuất hiện. Giảm tiểu cầu cũng có thể được nhìn thấy trong viêm khớp dạng thấp và có thể đi kèm với lách to (ví dụ, hội chứng Felty).

Các nguyên nhân khác – Các nguyên nhân hiếm gặp khác của giảm tiểu cầu bao gồm các bệnh lý mạch máu liên quan đến phá hủy tiểu cầu (ví dụ, u máu lớn, phình động mạch chủ lớn, bắc cầu tim phổi, bơm bóng động mạch chủ) [30]. Ban xuất huyết sau truyền máu là một dạng hiếm gặp do phá hủy tiểu cầu qua trung gian miễn dịch sau khi truyền các sản phẩm máu có chứa tiểu cầu.

REFERENCES

1. Williamson DR, Albert M, Heels-Ansdell D, et al. Thrombocytopenia in critically ill patients receiving thromboprophylaxis: frequency, risk factors, and outcomes. Chest 2013; 144:1207.
2. Buckley MF, James JW, Brown DE, et al. A novel approach to the assessment of variations in the human platelet count. Thromb Haemost 2000; 83:480.
3. Segal JB, Moliterno AR. Platelet counts differ by sex, ethnicity, and age in the United States. Ann Epidemiol 2006; 16:123.
4. van Bladel ER, Laarhoven AG, van der Heijden LB, et al. Functional platelet defects in children with severe chronic ITP as tested with 2 novel assays applicable for low platelet counts. Blood 2014; 123:1556.
5. Balitsky AK, Kelton JG, Arnold DM. Managing antithrombotic therapy in immune thrombocytopenia: development of the TH2 risk assessment score. Blood 2018; 132:2684.
6. Wessels P, Heyns AD, Pieters H, et al. An improved method for the quantification of the in vivo kinetics of a representative population of 111In-labelled human platelets. Eur J Nucl Med 1985; 10:522.
7. Harker LA, Finch CA. Thrombokinetics in man. J Clin Invest 1969; 48:963.
8. Mason KD, Carpinelli MR, Fletcher JI, et al. Programmed anuclear cell death delimits platelet life span. Cell 2007; 128:1173.
9. Dowling MR, Josefsson EC, Henley KJ, et al. Platelet senescence is regulated by an internal timer, not damage inflicted by hits. Blood 2010; 116:1776.
10. Li Y, Fu J, Ling Y, et al. Sialylation on O-glycans protects platelets from clearance by liver Kupffer cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114:8360.
11. Leslie SD, Toy PT. Laboratory hemostatic abnormalities in massively transfused patients given red blood cells and crystalloid. Am J Clin Pathol 1991; 96:770.
12. Counts RB, Haisch C, Simon TL, et al. Hemostasis in massively transfused trauma patients. Ann Surg 1979; 190:91.
13. Aster RH. Pooling of platelets in the spleen: role in the pathogenesis of “hypersplenic” thrombocytopenia. J Clin Invest 1966; 45:645.
14. Mendes FD, Suzuki A, Sanderson SO, et al. Prevalence and indicators of portal hypertension in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10:1028.
15. Arnold DM, Nazy I, Clare R, et al. Misdiagnosis of primary immune thrombocytopenia and frequency of bleeding: lessons from the McMaster ITP Registry. Blood Adv 2017; 1:2414.
16. Clare NM, Montiel MM, Lifschitz MD, Bannayan GA. Alport’s syndrome associated with macrothrombopathic thrombocytopenia. Am J Clin Pathol 1979; 72:111.
17. Watson JC, Hadler SC, Dykewicz CA, et al. Measles, mumps, and rubella–vaccine use and strategies for elimination of measles, rubella, and congenital rubella syndrome and control of mumps: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 1998; 47:1.
18. Mantadakis E, Farmaki E, Buchanan GR. Thrombocytopenic purpura after measles-mumps-rubella vaccination: a systematic review of the literature and guidance for management. J Pediatr 2010; 156:623.
19. Karimi O, Goorhuis A, Schinkel J, et al. Thrombocytopenia and subcutaneous bleedings in a patient with Zika virus infection. Lancet 2016; 387:939.
20. Zammarchi L, Stella G, Mantella A, et al. Zika virus infections imported to Italy: clinical, immunological and virological findings, and public health implications. J Clin Virol 2015; 63:32.
21. Neunert C, Lim W, Crowther M, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011; 117:4190.
22. George JN, Vesely SK, Woolf SH. Conflicts of interest and clinical recommendations: comparison of two concurrent clinical practice guidelines for primary immune thrombocytopenia developed by different methods. Am J Med Qual 2014; 29:53.
23. Arnold DM, Kukaswadia S, Nazi I, et al. A systematic evaluation of laboratory testing for drug-induced immune thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2013; 11:169.
24. Rousan TA, Aldoss IT, Cowley BD Jr, et al. Recurrent acute thrombocytopenia in the hospitalized patient: sepsis, DIC, HIT, or antibiotic-induced thrombocytopenia. Am J Hematol 2010; 85:71.
25. Azuno Y, Yaga K, Sasayama T, Kimoto K. Thrombocytopenia induced by Jui, a traditional Chinese herbal medicine. Lancet 1999; 354:304.
26. Ohmori T, Nishii K, Hagihara A, et al. Acute thrombocytopenia induced by jui, a traditional herbal medicine. J Thromb Haemost 2004; 2:1479.
27. Arnold J, Ouwehand WH, Smith GA, Cohen H. A young woman with petechiae. Lancet 1998; 352:618.
28. Achterbergh R, Vermeer HJ, Curtis BR, et al. Thrombocytopenia in a nutshell. Lancet 2012; 379:776.
29. Swisher KK, Doan JT, Vesely SK, et al. Pancreatitis preceding acute episodes of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: report of five patients with a systematic review of published reports. Haematologica 2007; 92:936.
30. Fishman AD, Hoffman A, Volterra F, et al. Intracaval and intracardiac metastatic nonseminomatous germ cell tumor: a rare cause of hemolytic anemia and thrombocytopenia. Cancer Invest 2002; 20:996.
31. Stasi R, Amadori S, Osborn J, et al. Long-term outcome of otherwise healthy individuals with incidentally discovered borderline thrombocytopenia. PLoS Med 2006; 3:e24.
32. Hui P, Cook DJ, Lim W, et al. The frequency and clinical significance of thrombocytopenia complicating critical illness: a systematic review. Chest 2011; 139:271.
33. Strauss R, Wehler M, Mehler K, et al. Thrombocytopenia in patients in the medical intensive care unit: bleeding prevalence, transfusion requirements, and outcome. Crit Care Med 2002; 30:1765.
34. Vanderschueren S, De Weerdt A, Malbrain M, et al. Thrombocytopenia and prognosis in intensive care. Crit Care Med 2000; 28:1871.
35. Arnold DM, Lim W. A rational approach to the diagnosis and management of thrombocytopenia in the hospitalized patient. Semin Hematol 2011; 48:251.
36. Greinacher A, Selleng S. How I evaluate and treat thrombocytopenia in the intensive care unit patient. Blood 2016; 128:3032.
37. Reese JA, Li X, Hauben M, et al. Identifying drugs that cause acute thrombocytopenia: an analysis using 3 distinct methods. Blood 2010; 116:2127.
38. Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia in critically ill patients. Crit Care Clin 2011; 27:805.
39. O’Donnell E, Shepherd C, Neff A. Immune thrombocytopenia from vancomycin in orthopedic cement. Am J Hematol 2007; 82:1122.
40. Ladhani S, Khatri P, El-Bashir H, Shingadia D. Imported malaria is a major cause of thrombocytopenia in children presenting to the emergency department in east London. Br J Haematol 2005; 129:707.
41. Patel U, Gandhi G, Friedman S, Niranjan S. Thrombocytopenia in malaria. J Natl Med Assoc 2004; 96:1212.
42. West KA, Anderson DR, McAlister VC, et al. Alloimmune thrombocytopenia after organ transplantation. N Engl J Med 1999; 341:1504.
43. Savage RA. Pseudoleukocytosis due to EDTA-induced platelet clumping. Am J Clin Pathol 1984; 81:317.
44. Payne BA, Pierre RV. Pseudothrombocytopenia: a laboratory artifact with potentially serious consequences. Mayo Clin Proc 1984; 59:123.
45. Pegels JG, Bruynes EC, Engelfriet CP, von dem Borne AE. Pseudothrombocytopenia: an immunologic study on platelet antibodies dependent on ethylene diamine tetra-acetate. Blood 1982; 59:157.
46. Garcia Suarez J, Calero MA, Ricard MP, et al. EDTA-dependent pseudothrombocytopenia in ambulatory patients: clinical characteristics and role of new automated cell-counting in its detection. Am J Hematol 1992; 39:146.
47. Vicari A, Banfi G, Bonini PA. EDTA-dependent pseudothrombocytopaenia: a 12-month epidemiological study. Scand J Clin Lab Invest 1988; 48:537.
48. Bartels PC, Schoorl M, Lombarts AJ. Screening for EDTA-dependent deviations in platelet counts and abnormalities in platelet distribution histograms in pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997; 57:629.
49. Fiorin F, Steffan A, Pradella P, et al. IgG platelet antibodies in EDTA-dependent pseudothrombocytopenia bind to platelet membrane glycoprotein IIb. Am J Clin Pathol 1998; 110:178.
50. Elmariah H, Shanbhag S. Pan-pseudothrombocytopenia: An unusual case of platelet clumping. Am J Hematol 2018.
51. Cesca C, Ben-Ezra J, Riley RS. Platelet satellitism as presenting finding in mantle cell lymphoma. A case report. Am J Clin Pathol 2001; 115:567.
52. Montague N, Blackwelder P, Alsayegh H, et al. Platelet satellitism and dual surface immunoglobulin light-chain expression in circulating splenic marginal zone lymphoma cells. Ann Diagn Pathol 2013; 17:117.
53. Bobba RK, Doll DC. Platelet satellitism as a cause of spurious thrombocytopenia. Blood 2012; 119:4100.
54. Bizzaro N, Goldschmeding R, von dem Borne AE. Platelet satellitism is Fc gamma RIII (CD16) receptor-mediated. Am J Clin Pathol 1995; 103:740.
55. Podda GM, Pugliano M, Femia EA, et al. The platelet count in EDTA-anticoagulated blood from patients with thrombocytopenia may be underestimated when measured in routine laboratories. Am J Hematol 2012; 87:727.