Dung nạp miễn dịch được định nghĩa là không đáp ứng với một kháng nguyên đã tiếp xúc trước đó. Thuật ngữ này phát sinh từ quan sát thực nghiệm ở động vật thấy rằng trong một số điều kiện cụ thể, con vật dung nạp, hay không có đáp ứng miễn dịch ở các lần tiếp xúc sau với cùng một loại kháng nguyên đã tiếp xúc trước đó. Khi các tế bào lympho đặc hiệu gặp kháng nguyên, các tế bào lympho có thể bị hoạt hóa, dẫn đến đáp ứng miễn dịch, hoặc các tế bào này có thể bị bất hoạt hoặc bị loại bỏ, dẫn đến hiện tượng dung nạp. Cùng một kháng nguyên có thể tạo ra một đáp ứng miễn dịch hoặc khả năng dung nạp, tùy thuộc vào các điều kiện tiếp xúc và có hay không sự hiện diện đồng thời của các tác nhân kích thích như các yếu tố đồng kích thích. Các kháng nguyên gây dung nạp được gọi là chất dung nạp, hoặc kháng nguyên dung nạp, để phân biệt chúng với kháng nguyên gây đáp ứng miễn dịch. Khả năng dung nạp với tự kháng nguyên, còn được gọi là tự dung nạp, là một thuộc tính cơ bản của hệ thống miễn dịch bình thường và sự thất bại của khả năng tự dung nạp dẫn đến các phản ứng miễn dịch chống lại các kháng nguyên tự thân, gây nên các bệnh tự miễn.
Dung nạp trung tâm và ngoại vi
Sự dung nạp là đặc hiệu kháng nguyên, là kết quả của việc nhận biết các kháng nguyên bởi các dòng tế bào lympho riêng lẻ. Điều này trái ngược với trường hợp điều trị thuốc ức chế miễn dịch, ảnh hưởng đến nhiều loại tế bào lympho đặc hiệu. Những tiến bộ quan trọng cho phép các nhà miễn dịch học nghiên cứu dung nạp là khả năng gây ra hiện tượng này ở động vật bằng cách cho tiếp xúc với các kháng nguyên xác định trong các điều kiện khác nhau và sau đó phân tích sự tồn tại và chức năng của các tế bào lympho đã gặp kháng nguyên. Vào những năm 1950, Peter Medawar và các đồng nghiệp đã chỉ ra rằng những con chuột sơ sinh thuộc một chủng tiếp xúc với các tế bào từ chủng khác không phản ứng với các ca ghép da tiếp theo từ chủng đó. Các nghiên cứu sau đó cho thấy rằng khả năng dung nạp không chỉ xẩy ra với tế bào lạ mà còn đối với protein và các kháng nguyên khác. Bất kỳ kháng nguyên nào cũng có thể là một chất sinh miễn dịch hoặc một chất dung nạp, tùy thuộc vào nhiều yếu tố, chẳng hạn như tiếp xúc với kháng nguyên trong quá trình trưởng thành của tế bào lympho và sự nhận biết của các tế bào lympho cụ thể khi có hoặc không có các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh. Khả năng tự dung nạp có thể được tạo ra trong các tế bào lympho tự phản ứng chưa trưởng thành trong các cơ quan lympho trung tâm (dung nạp trung tâm) hoặc trong các tế bào lympho trưởng thành ở các vị trí ngoại vi (dung nạp ngoại vi). Khả năng dung nạp trung tâm đảm bảo rằng các tế bào lympho ngây thơ trưởng thành không có khả năng đáp ứng với các kháng nguyên tự thân được biểu hiện trong các cơ quan lympho trung tâm (tuyến ức cho tế bào T và tủy xương cho tế bào lympho B). Tuy nhiên, khả năng dung nạp trung tâm không hoàn hảo, và nhiều tế bào lympho tự phản ứng vẫn hoàn thành quá trình trưởng thành của chúng. Do đó, các cơ chế dung nạp ngoại vi là cần thiết để ngăn chặn việc kích hoạt các tế bào lympho tiềm tàng nguy hiểm này. Sự dung nạp trung tâm xảy ra trong một giai đoạn trưởng thành của tế bào lympho khi gặp phải kháng nguyên có thể dẫn đến chết tế bào hoặc thay thế các thụ thể kháng nguyên tự phản ứng bằng các thụ thể không tự phản ứng. Khi các tế bào lympho đang trưởng thành trong các cơ quan lympho trung tâm, tế bào chưa trưởng thành có thể gặp kháng nguyên trong các cơ quan này. Các kháng nguyên có trong các cơ quan này chủ yếu là kháng nguyên bản thân chứ không phải kháng nguyên ngoại lai, vì các kháng nguyên ngoại lai (ví dụ, vi sinh vật) xâm nhập từ môi trường bên ngoài vào thường bị bắt giữ và đưa đến hệ thống cơ quan lympho ngoại vi, chẳng hạn như các hạch bạch huyết, lách và các mô lympho niêm mạc, mà không tập trung ở tuyến ức hoặc tủy xương. Các tự kháng nguyên hiện diện trong tuyến ức và tủy xương thường là các kháng nguyên phổ biến, hoặc phân bố rộng rãi, một số có thể được biểu hiện trên các tế bào tuyến ức và những tế bào khác do di chuyển theo đường máu. Do đó, trong các cơ quan lympho trung tâm, các tế bào lympho chưa trưởng thành nhận ra kháng nguyên thường là các tế bào đặc hiệu với kháng nguyên bản thân chứ không phải kháng nguyên ngoại lai.
Hình 1: Dung nạp trung tâm và ngoại vi với tự kháng nguyên
Trong dung nạp trung tâm, các tế bào lympho chưa trưởng thành đặc hiệu với tự kháng nguyên có thể gặp các kháng nguyên này trong cơ quan lympho trung tâm và bị xóa, thay đổi tính đặc hiệu của chúng (chỉ các tế bào B) hoặc phát triển thành tế bào lympho điều hòa (Tregs) (trong trường hợp TCD4 +).
Trong dung nạp ngoại vi, một số tế bào lympho tự phản ứng có thể trưởng thành và xâm nhập vào các mô ngoại vi, chúng có thể bị bất hoạt hoặc bị xóa do gặp phải tự kháng nguyên trong các mô này hoặc bị ức chế bởi các tế bào T điều hòa (Tregs).
Lưu ý rằng tế bào T nhận ra kháng nguyên được trình bày bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APC, không được hiển thị ở đây).
Các tế bào lympho trưởng thành nhận biết tự kháng nguyên trong các mô ngoại vi sẽ không có khả năng hoạt hóa khi tái tiếp xúc với kháng nguyên đó hoặc chết do quá trình apoptosis. Các cơ chế dung nạp ngoại vi này rất quan trọng để duy trì sự không đáp ứng với các kháng nguyên tự thân được biểu hiện ở các mô ngoại vi mà không có trong các cơ quan lympho trung ương và các kháng nguyên chỉ biểu hiện ở tuổi trưởng thành, sau khi nhiều tế bào lympho trưởng thành đặc hiệu cho các kháng nguyên này có thể đã được tạo ra. Các cơ chế dung nạp ngoại vi có vai trò bổ sung cho các cơ chế trung tâm, khi các cơ chế này không loại bỏ tất cả các tế bào lympho tự phản ứng. Một cơ chế quan trọng để tạo ra sự dung nạp ngoại vi là nhận dạng kháng nguyên mà không cần các đồng kích thích hoặc “tín hiệu thứ hai”.
Khả năng dung nạp ngoại vi cũng được duy trì bởi các tế bào T điều hòa (Tregs). Tregs tích cực ngăn chặn sự hoạt hóa của các tế bào lympho đặc hiệu cho kháng nguyên bản thân và các kháng nguyên khác. Sự ức chế qua trung gian Tregs xảy ra ở các cơ quan lympho thứ cấp và các mô không phải lympho.
1/ Dung nạp tế bào T
- Dung nạp trung tâm:Trong quá trình trưởng thành ở tuyến ức, tế bào T nhận diện kháng nguyên tự thân với ái lực cao sẽ chết, và một số tế bào TCD4+sống sót phát triển thành Tregs. Cái chết của các tế bào T chưa trưởng thành khi nhận biết các nguyên trong tuyến ức được gọi là xóa dòng, hoặc chọn lọc âm tính; Quá trình này giới hạn ở các tế bào T ở MHC lớp I và lớp II, do vậy quan trọng trong dung nạp của TCD4+ và TCD8+. Chọn lọc âm tính trong tuyến ức đảm bảo rằng các tế bào T rời khỏi tuyến ức ra máu ngoại vi sẽ không phản ứng với các kháng nguyên bản thân đã có mặt trong tuyến ức. Chọn lọc âm tính xảy ra với các tế bào T ở cả vùng tủy và vỏ tuyến ức. Hai yếu tố chính xác định xem một tự kháng nguyên cụ thể có gây ra chọn lọc âm tính cho tế bào lympho T tự phản ứng hay không là sự hiện diện của kháng nguyên đó trong tuyến ức, và ái lực với các thụ thể tế bào T thymocyte (TCR) nhận biết kháng nguyên. Các kháng nguyên có trong tuyến ức bao gồm nhiều protein tuần hoàn và liên kết với tế bào được phân bố rộng rãi trong các mô. Tuyến ức cũng có một cơ chế đặc biệt để biểu hiện nhiều kháng nguyên proteinđược thể hiện trong các mô ngoại vi khác nhau, do đó các tế bào T chưa trưởng thành đặc hiệu cho các kháng nguyên này có thể bị xóa trong quá trình trưởng thành của tế bào T. Những kháng nguyên ngoại vi này được sản xuất trong các tế bào biểu mô tủy tuyến ức (MTEC) dưới sự kiểm soát của protein điều hòa hòa miễn dịch (AIRE). Đột biến trong gen AIRElà nguyên nhân của bệnh tự miễn đa cơ quan được gọi là APS1 (autoimmune polyendocrine syndrome type 1). Nhóm bệnh này được đặc trưng bởi tổn thương nhiều cơ quan nội tiết qua trung gian kháng thể và tế bào lympho, bao gồm tuyến cận giáp, tuyến thượng thận,và đảo tụy. Một số tế bào TCD4 + tự phản ứng nhận biết tự kháng nguyên trong tuyến ức nhưng không bị xóa mà biệt hóa thànhTregs đặc trưng cho các kháng nguyên này. Các tế bào điều hòa rời khỏi tuyến ức và ức chế đáp ứng chống lại tự kháng nguyên ở ngoại vi. Cơ chế của việc xóa dòng hay phát triển thành Tregs không được biết. Các yếu tố có thể xảy ra bao gồm ái lực của tế bào T với kháng nguyên, các loại tế bào trình diện kháng nguyên (APC), và sự sẵn có của một số cytokine tại chỗ trong tuyến ức.
Hình 2: Sự nhận biết tự kháng nguyên của tế bào T trong tuyến ức dẫn đến xóa dòng hoặc phát triển thành tế bào T điểu hòa (Tregs)
- Dung nạp ngoại vi: Các cơ chế dung nạp tế bào T ngoại vi là vô cảm dòng (không đáp ứng chức năng), ức chế bởi Tregs và xóa dòng.
- Vô cảm dòng: Sự tiếp xúc của tế bào TCD4+ trưởng thành với một kháng nguyên trong trường hợp không các yếu tố đồng kích thích hoặc miễn dịch bẩm sinh có thể làm cho tế bào không có khả năng đáp ứng với kháng nguyên đó. Quá trình này gọi là vô cảm dòng, các tế bào tự phản ứng không chết, nhưng chúng trở nên không phản ứng với kháng nguyên.
- Điều hòa đáp ứng tế bào T bởi các thụ thể ức chế: PD1, CTLA-4
- Ức chế bởi tế bào T điều hòa
- Xóa tế bào T bởi hiện tượng chết theo chương trình
Hình 3: Cơ chế dung nạp tế bào T ngoại vi
2/ Dung nạp tế bào B
Sự dung nạp trong tế bào lympho B là cần thiết để duy trì sự không phản ứng với tự kháng nguyên không phụ thuộc vào tuyến ức, chẳng hạn như polysaccharid và lipid. Sự dung nạp của tế bào B cũng có vai trò ngăn cản các phản ứng của kháng thể đối với kháng nguyên protein. Các nghiên cứu thực nghiệm đã phát hiện ra nhiều cơ chế mà khi gặp tự kháng nguyên có thể hủy bỏ quá trình trưởng thành và hoạt hóa tế bào B.
- Dung nạp trung tâm:Tế bào lympho B chưa trưởng thành nhận ra tự kháng nguyên trong tủy xương với ái lực cao sẽ thay đổi độ đặc hiệu của chúng hoặc bị xóa
- Dung nạp ngoại vi: Tế bào lympho B trưởng thành nhận ra tự kháng nguyên ở các mô ngoại vi trong trường hợp không có tế bào T trợ giúp đặc hiệu có thể trở nên không đáp ứng hoặc chết bởi quá trình chết theo chương trình.
Hình 4: Dung nạp trung tâm tế bào B
Hình 5: Dung nạp ngoại vi tế bào B
- Dung nạp với vi sinh vật thông thường và các kháng nguyên ngoại lai
Vi sinh vật có nhiều trong ruột, da và các mô khác nhưng không tạo ra phản ứng miễn dịch mặc dù là vi vật ngoại lai. Có một số lý do giải thích cho việc thiếu tính sinh miễn dịch. Nhiều vi khuẩn trong số này không thể xâm nhập qua các rào cản biểu mô và do đó có thể không tiếp cận được với hệ thống miễn dịch đặc hiệu. Vi khuẩn phổ ít hoặc không có khả năng miễn dịch bẩm sinh và do đó không thể tạo ra đồng kích thích và các tín hiệu khác cần thiết cho các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu hiệu quả. Những vi khuẩn này cũng tạo ra và kích hoạt Tregs, ngăn cản sự hoạt động của các tế bào T hiệu ứng và tế bào T nhớ.Các kháng nguyên ngoại lai có thể xâm nhập theo những cách ưu tiên tạo ra sự dung nạp hơn là đáp ứng miễn dịch.
