Furosemide

Furosemide là một thuốc lợi tiểu quai ức chế tái hấp thu nước ở ống thận để tăng mất nước từ cơ thể. Là dẫn xuất của acid anthranilic, furosemide được sử dụng phổ biến trong các trường hợp phù thứ phát trong suy tim sung huyết, suy gan, suy thận và huyết áp cao. Furosemide gây lợi tiểu mạnh, khởi phát tác dụng nhanh và thời gian tác dụng ngắn. Nó an toàn và hiệu quả trong điều trị ở cả trẻ em và người cao tuổi.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Furosemide là thuốc lợi tiểu quai, trần cao có tác dụng lợi tiểu mạnh. Nó được tổng hợp và cấp bằng sáng chế năm 1959, đến năm 1964 furosemid được tán thành cho sử dụng trong y tế.

Thuốc nằm trong danh sách các thuốc thiết yếu của tổ chức y tế thế giới WHO, là thuốc an toàn và hiệu quả, cần thiết trong hệ thống y tế.

Furosemide hiện đã hết bản quyền từ lâu và tồn tại ở các thuốc generic. Giá của nó khá là rẻ thậm trí ở các nước đang phát triển giá của nó chỉ khoảng 0,02 $. Năm 2016, furosemide là 1 trong 15 thuốc được kê đơn nhiều nhất tại Mỹ với 32 triệu đơn thuốc.

Furosemide nằm trong danh sách các chất bị cơ quan phòng chống doping cấm do lo ngại nó có thể làm âm tính các xét nghiệm doping. Nó cũng được sử dụng trong đua ngựa để đề phòng và điều trị xuất huyết phổi trong khi thi đấu của ngựa. 

Dược lực học

Furosemide phong tỏa hệ đồng vận chuyển Na+/k+/2Cl- ở nhánh lên của quay Henle do đó Na+ không được tái hấp thu và làm tăng thải Na+,K+,CL- do đó kéo nước đi theo. Vì quay henle chịu trách nhiệm cho 25%  tái hấp thu ở nephron nên furosemide là thuốc lợi tiểu mạnh.

Ngoài ra ,furosemide còn làm giãn mạch thận , tăng lưu lượng máu qua thận, tăng áp lực và tốc độ lọc cầu thận do đó tăng lượng nước tiểu. Thuốc còn phân phối lại máu cho vùng sâu của vỏ thận và kháng ADH ở ống lượn xa.

Furosemide làm tăng thải Canxi , magie do đó làm giảm Ca++ và Mg++ máu.

Do ức chế  tái hấp thu Cl- dẫn đến ống thận phải tăng tái hấp thu HCO3– để cân bằng điện tích . Do vậy, furosemide có thể dẫn đến nhiễm kiềm huyết.

Ngoài tác dụng lợi tiểu , furosemide còn làm giãn các tĩnh mạch lớn, giảm ứ máu ở phổi, giảm áp suất thất trái do đó có vai trò rất quan trọng trong điều trị suy tim .

Theo các báo cáo đã được công bố, furosemide còn là chất đối kháng không đăc hiệu của các receptor GABA-A làm tăng biểu hiện của các tế bào thần kinh hạt tiểu não .Do đó làm tăng nhạy cảm với furosemide.

Một số thử nghiêm lâm sàng

Đánh giá hiệu quả điều tri khi truyền liên tục so với tiêm tĩnh mạch đa liều furosemide ở bệnh nhân trong tình trạng nguy kịch: đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp.

Tổng quan: quá tải tuần hoàn là hiện tượng phổ biến xuất hiện trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt . Tuy nhiên, không có sự đồng thuận về liệu furosemide đường truyền tĩnh mạch liên tục hay tiêm tính mạch đa liều là an toàn và hiệu quả hơn ở những bệnh nhân chăm sóc đặc biệt có rối loạn huyết động này. Mục đích của phân tích này là kiểm tra các kết quả lâm sàng của furosamid khi truyền liên tục so với tiêm tĩnh mạch đa liều ở 1 quần thể bênh nhân đang được chăm sóc đặc biệt.

Nguồn dữ liệu: Medline, Embase, Pubmed và cơ sở dữ liệu tổng quan của hệ thống đánh giá đã được tìm kiếm từ khi bắt đầu cho đến tháng 6 năm 2017.

Phương pháp đánh giá: tất cả các thử nghiêm ngẫu nhiên có đối chứng, nghiên cứu quan sát và các nghiên cứu bệnh chứng đều được thu thập. Các nghiên cứu liên quan đến trẻ em đều đã được loại trừ.

Kết quả : 9 nghiên cứu (n=464) đã đủ để cho tổng hợp dữ liệu . Cả truyền tĩnh mạch liên tục và tiêm tĩnh mạch đa liều đều không cho thấy sự khác biệt về tử lệ tử vong ( 7 nghiên cứu n=396, I2=0%,dựa vào mô hình thống kê FEM: tỷ lệ chênh lệch 1,15 [độ tin cậy 95%, trong khoảng từ 0.67-1.96];P= 0.64). Furosemide truyền tĩnh mạch liên tục cho lượng nước tiểu nhiều hơn đáng kể (n=132, I2=70%, mô hình thống kê FEM: chênh lệch 811.19[ độ tin cậy 95%, 99.84-1522.53];p=0.03), nhưng thời gian năm viện dài hơn (n=290, I2=40%, dựa vào mô hình thống kê FEM : chênh lệch 2.84 [độ tin cây 95%, 1.74-3.94]; P<0.01) so với nhóm tiêm tĩnh mạch đa liều . Không có ý nghĩa thống kê được tìm thấy về những thay đổi của creatinine và mức lọc cầu thận ở 2 nhóm .

Kết luận : trong phân tích tổng hợp này, truyền tĩnh mạch liên tục gây ra lượng nước tiểu lớn hơn so với tiêm tĩnh mạch đa liều. Không có sự khác biệt về tỉ lệ tử vong và các thay đổi xét nghiệm chức năng thận . Cần có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để làm rõ những nhận định này.

Dược động học

Hấp thu : dễ qua đường tiêu hóa; sinh khả dụng đường uống từ 47-64%; thời gian bắt đầu tác dụng 3-5 (tiêm tĩnh mạch) và 10-20 (sau uống); đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 1-2 giờ (đường uống) ; thời gian tác dụng 2 giờ (tiêm tĩnh mạch), 6-8 giờ (đường uống).

Phân bố: liên kết mạnh protein huyết tương 91-99%; thể tích phân bố 0.2l/kg.

Chuyển hóa: Chuyển hóa tại gan khoảng 10%; chất chuyển hóa là sản phẩm liên hợp với acid glucuronic.

Thải trừ: thời gian bán thải 30-90 phút (chức năng thận bình thường) và 9 giờ (bệnh nhân suy thận mạn độ IV); độ thanh thải thận : 2ml/ phút/kg; bài xuất chủ yếu qua nước tiểu (đường uống (50%), đường tĩnh mạch (80%)), 1 phần qua mật.

Chỉ định và liều dùng

Trẻ em:

• Phù: Uống tối đa 6mg/kg/ngày; tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp tối đa 6mg/kg/ngày , với trẻ  đẻ non không vượt quá 1mg/kg/ngày.
• Tăng huyết áp: uống tối đa 6mg/kg/ngày.

Người trưởng thành:

• Phù (liên quan đến suy tim sung huyết, xơ gan, bệnh thận cả hội chứng thận hư):

 Uống  20-80 mg 1 lần/ngày, có thể tăng 20-40mg/ 6-8h không vượt quá 600mg/ngày.

Thay thế : đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 20-40 mg/ 1 lần ; có thể tăng thêm 20 mg/ 2 giờ. Không được vượt quá 200 mg/ ngày. 

Ở bệnh nhân suy tim nặng có thể cần liều cao hơn.

• Tăng huyết áp:uống 20-80mg chia 2 liều 1 ngày.
• Phù phổi cấp, tăng huyết áp cấp cứu hoặc tăng áp lực nội sọ : tiêm tĩnh mạch 0.5-1 mg/ kg (hoặc 40 mg) trong 1- 2 phút; có thể tăng lên 80 mg nếu không có đáp ứng trong vòng 1h, không được quá 200mg/liều.
• Tăng kali máu trong hỗ trợ tim : tiêm tĩnh mạch 40-80 mg.
• Tăng magie máu trong hỗ trợ tim : tiêm tĩnh mạch 20-40 mg mỗi 3-4 h.
• Chỉnh liều: suy thận cấp 1-3 g/ngày để có thể đạt được đáp ứng mong muốn; không sử dụng trong trường hợp vô niệu; suy gan cần theo dõi đăc biệt khi dùng liều cao.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ thường gặp (>10%):

• Tăng acid uric (40%)
• Hạ kali máu (14-60%)

Tác dụng phụ tần suất không xác định:

• Sốc phản vệ
• Thiếu máu
• Chán ăn
• Tiêu chảy
• Chóng mặt
• Tăng đường huyết, glucose niệu
• Khiếm thính, ù tai
• Đau đầu
• Hạ canxi máu
• Hạ kali máu
• Hạ magie máu
• Hạ huyết áp
• Mệt mỏi
• Chuột rút

Các báo cáo đã được công bố:

• Hoại tử biểu bì
• Hội chứng steven-johnson

Lưu ý và thận trọng

Thận trọng khi dùng ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống, bệnh gan, bệnh thận.

Điều trị đồng thời với acid ethacrynic có thể tăng độc tính trên tai.

Nguy cơ mất nước và điện giải như hạ huyết áp, nhiễm kiềm chuyển hóa, hạ natri huyết, hạ kali máu, hạ canxi và magie huyết; bao gồm cả tăng đường huyết, tăng acid uric.

Không bắt đầu điều trị ở bệnh nhân hôn mê gan, mất điện giải cho đến khi tình trạng này được cải thiện.

Liều dùng đường tĩnh mạch gấp đôi đường uống.

Dùng cùng các thực phẩm làm chậm hấp thu thuốc nhưng không gây ra đáp ứng lợi tiểu.

Trầm trọng thêm bệnh lupus ban đỏ.

Tăng nhạy cảm của da với ánh sáng.

Sử dụng kéo dài ở trẻ sinh non có thể gây bệnh thận .

Hiệu quả điều trị giảm dần và tăng độc tính trên tai ở bệnh nhân bị giảm protein huyết (liên quan hội chứng thận hư); nhiễm độc tai có thể liên quan đến tiêm nhanh, quá liều sử dụng đồng thời với các thuốc độc tính trên tai như kháng sinh aminosid, acid ethacrynic …

Cần theo dõi tình trạng chất lỏng và chức năng thận để ngăn ngừa thiểu niệu, tăng creatinine, tăng NH3 máu và azotemia; ngừng điều trị khi azotemia và thiểu niệu.

Khi dùng furosemide liều cao (>80mg), có thể ức chế gắn hormone tuyến giáp với protein vận chuyển dẫn đến tăng nông độ hormone tự do và sau đó làm giảm lượng hormone tuyến giáp toàn phần do tăng sử dụng và phân hủy.

Khiếm thính ở trẻ sơ sinh có thể liên quan đến việc sử dụng thuốc tiêm furosemide; ở trẻ sơ sinh có triệu chứng suy hô hấp, điều trị bằng furosemide trong vài tuần đầu đời có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh thông động mạch thông qua trung gian hoạt động của prostaglandin E.

Phụ nữ mạng thai và cho con bú:

• Phụ nữ mang thai: cảnh báo độ C; điều trị trong thời kì mang thai cần theo dõi chặt chẽ sự phát triển của thai nhi vì nguy cơ thiếu máu thai nhi làm giảm sự phát triển của trẻ.

• Thời kì cho con bú: thuốc được bài tiết qua sữa mẹ . Cần sử dụng thận trọng. Thuốc cũng có thể gây ức chế bài tiết sữa.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với furosemide hoặc các sulfonamide khác .

Vô niệu.

Bệnh gút, xơ gan .

Trường hợp hạ kali máu, giảm thể tích tuần hoàn gây hạ huyết áp.

Tương tác thuốc

Phối hợp cùng các kháng sinh aminoglycoside như gentamicin, streptomycin ; các thuốc lợi tiểu quay khác như ethcrynic có thể làm tăng độc tính với dây thần kinh số VIII.

Các thuốc gây xoán đỉnh : quinidine, amiodaron, disopyramid, astemisol, terfenadin, erythromycin khi dùng đường tiêm tĩnh mạch làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim.

Phối hợp cùng các thuốc ức chế men chuyển như captopril, Lisinopril, losartan, telmisartan… có thể gây hạ huyết áp đột ngột.

Dùng đồng thời với các glycoside tim loại digitalis làm tăng độc tính của các glycoside này.

Dùng cùng các chất ức chế thần kinh trung ương như rượu, barbiturate … làm tăng nguy cơ hạ huyết áp tư thế đứng.

Các thuốc tiểu đường (như insulin, các thuốc đường uống khác): đối kháng tác dụng hạ đường huyết của các thuốc này do làm giảm kali máu. Quan sát khả năng giảm kiểm soát đường huyết để có thể điều chỉnh thiếu hụt kali hoặc tăng liều các thuốc tiểu đường.

Các thuốc điều trị tăng huyết áp: tăng tác dụng hạ huyết áp, hạ huyết áp tư thế đứng có thể xảy ra. Cần giảm liều của cả 2 thuốc này.

Các thuốc lợi tiểu giữ kali như spirololacton, aminorid, triamterene: Giảm khả năng mất kali. Sử dụng phối hợp trong điều trị để giảm tác dụng phụ mất kali của furosemide.

Các tác nhân gây mất kali máu như corticosteroid, corticotropin, amphotericin B: Tăng nguy cơ hạ kali máu, Cần theo dõi chặt chẽ điện giải khi dùng đồng thời.

Các thuốc NSAID: Có thể gây tăng cân, tăng creatinine và NH3 trong máu.

Tài liệu tham khảo:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29454528%

https://www.drugbank.ca/drugs/DB00695

https://reference.medscape.com/drug/lasix-furosemide-342423

https://www.drugs.com/monograph/furosemide.html