Kháng sinh nhóm 5-nitroimidazol

Kháng sinh nhóm 5-nitroimidazol là một nhóm kháng sinh đã ra đời từ khá lâu và rất đặc biệt ở chỗ ban đầu các thuốc nhóm này (thuốc đầu tiên là metronidazol) được sử dụng để chống đơn bào, sau đó người ta mới phát hiện ra nó có tác dụng chống lại vi khuẩn kị khí. Chúng đều có những đặc điểm chung đó là đều được sản xuất bằng tổng hợp hóa học, ít tan trong nước, không bị ion hóa ở pH sinh lý và khuếch tán nhanh qua màng sinh học.

Lịch sử về metronidazol

Tại phòng thí nghiệm Rhone-Poulenc ở Pháp, các sản phẩm được chiết xuất từ Streptomyces spp. được thử nghiệm để kiểm tra hoạt động chống lại Trichomonas vaginalis, một nguyên nhân gây ngứa âm đạo. Một nitroimidazol là azomycin, đã được xác định và sau đó là metronidazol, một dẫn xuất tổng hợp đã được sử dụng để điều trị nhiễm Trichomonas mạn tính bắt đầu vào năm 1959. Metronidazol đã được chứng minh là có hiệu quả chống lại Entamoeba histolytica, nguyên nhân của bệnh lỵ amip và áp xe gan, vào năm 1966. Giardia lamblia (còn được gọi là G.duodenalis) đã được điều trị bằng metronidazol sau khi kí sinh trùng dạ dày này được công nhận là nguyên nhân gây ra tình trạng kém hấp thu và đau vùng thượng vị vào những năm 1970.

Hoạt tính kháng khuẩn của metronidazol được phát hiện một cách tình cờ vào năm 1962 khi metronidazol chữa khỏi cho một bệnh nhân bị viêm âm đạo do Trichomonas và viêm nướu do vi khuẩn. Tuy nhiên, mãi đến những năm 1970, metronidazol mới được phổ biến để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn kỵ khí gram(-) như Bacteroides và gram(+) như Clostridium.

Hiện nay metronidazol là một kháng sinh giá rẻ, thâm nhập mô tốt, tác dụng phụ tương đối nhẹ, có mặt tại hầu hết các bệnh viện để điều trị dự phòng nhiễm trùng yếm khí sau phẫu thuật ruột, điều trị áp xe vết thương và điều trị viêm đại tràng giả mạc do kháng sinh gây ra bởi C.difficile. Metronidazol cũng là một kháng sinh quan trọng của liệu pháp phối hợp chống lại H.pylori, một nguyên nhân chính gây loét dạ dày – tá tràng.

Phổ kháng khuẩn

Phổ kháng khuẩn của các 5-nitroimidazol tập trung vào các vi khuẩn kị khí, đặc biệt là Bacteroides và Clostridium. Ngoài ra thuốc còn tác dụng trên cả H.pylori.

Kháng sinh nhóm này còn tác dụng trên cả đơn bào như amip E.histolytica, D.fragilis, T.vaginalis, G.lamblia, D.medinensis…

Cơ chế tác dụng

Các thuốc nhóm này thực chất đều là tiền thuốc. Sau khi đưa vào cơ thể và đến được vị trí tác dụng, chúng bị khử hóa nhóm nitro (-NO₂) thành nitroso (-NO) bởi  vi khuẩn kị khí hoặc đơn bào thành dẫn chất trung gian độc hại với tế bào trong thời gian ngắn, các dẫn chất này liên kết cộng hóa trị với ADN, phá vỡ cấu trúc xoắn của nó, ức chế tổng hợp acid nucleic của tế bào vi khuẩn hoặc đơn bào và cuối cùng là chúng bị tiêu diệt.

Ở các vi khuẩn hiếu khí, oxy có ái lực với điện tử cao hơn các phân tử thuốc nên nó có thể lấy lại điện tử từ nhóm nitroso để trả về nhóm nitro nguyên vẹn ban đầu, vì vậy thuốc không có tác dụng trên các vi khuẩn hiếu khí.

Tác dụng

Điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn kị khí nhạy cảm với thuốc:

• Nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn phụ khoa, nhiễm khuẩn da và cấu trúc da, nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, một số nhiễm khuẩn răng miệng.
• Phổi hợp trong phác đồ điều trị loét dạ dày – tá tràng.
• Dự phòng trước một số phẫu thuật.

Điều trị các trường hợp nhiễm đơn bào:

• Nhiễm Trichomonas âm đạo.

• Lỵ amip (thể cấp tính ở đại tràng và áp xe gan).

• Nhiễm fragilis ở trẻ em.
• Nhiễm lamblia.
• Nhiễm medinensis.

Tác dụng phụ

Thường gặp (ADR > 1/100):

Các tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn, chán ăn, ăn không ngon, đau bụng, ỉa chảy, lưỡi có vị kim loại.

Ít gặp (1/1000 < ADR < 1/100):

Giảm bạch cầu.

Hiếm gặp (ADR <1/1000):

Bệnh nấm Candida, chóng mặt, đau đầu, nước tiểu sậm, phản ứng kiểu disulfiram với ethanol, bệnh lý thần kinh, động kinh, viêm thần kinh thị giác, viêm màng não vô khuẩn, viêm tụy, huyết khối, hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson, giảm ham muốn tình dục…

Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn

Các cơ chế đề kháng của vi khuẩn được đề xuất bao gồm:

• Giảm hấp thu thuốc hoặc tăng các bơm đẩy thuốc ra ngoài tế bào.
• Giảm sự hoạt hóa/biến đổi phân tử thuốc.
• Tăng khả năng sử dụng oxy (SOD/catalase/peroxidase).
• Tăng cường hoạt động của các enzym sửa chữa các ADN.

B.fragilis kháng metronidazol (Metronidazole Resistance, MTZ-R) đã được bao cáo đầu tiên ở một bệnh nhân mắc bệnh Crohn sử dụng thuốc kéo dài. Đây là một vấn đề đáng quan tâm vì các Bacteroides spp. cũng có thể kháng lại các kháng sinh khác như β-lactam, tetracyclin, clindamycin, cefoxitin và imipenem. Các chủng kháng thuốc chứa một yếu tố di truyền trên plasmid hoặc nhiễm sắc thể. Những yếu tố quyết định di truyền được quy định bởi gen nim, mã hóa cho nitroimidazol reductase, chuyển nitroimidazol thành aminoimidazol, tránh sự hình thành nhóm nitroso độc với tế bào. Có 7 gen nim (A, B, C, D, E, F, G) đã được mô tả, trong đó nimA là phổ biến nhất, sau đó là nimB và nimE. Các nhà khoa học cho rằng đột biến nhiều enzym tham gia quá trình oxy hóa/khử và chuỗi vận chuyển điện tử có vai trò quan trọng trong sự kháng thuốc (như sự suy giảm của pyruvat-ferredoxin oxidase).

Tỉ lệ kháng metronidazol hiện nay ở H.pylori cũng rất cao. Thompson và Blaser cho thấy rằng bất hoạt gen recA (một gen cần thiết cho quá trình sửa chữa và tái tổ hợp ADN) làm suy giảm nghiêm trọng khả năng sống sót của H.pylori khi điều trị bằng metronidazol. Goodwin và các cộng sự đã chứng minh được rằng đột biến kháng metronidazol ở H.pylori nằm trên gen rdxA. Ngoài ra bất hoạt các gen mã hóa protein giống ferredoxin (fdxB) làm tăng MIC của các chủng nhạy cảm metronidazol.Báo cáo đầu tiên về tình trạng kháng thuốc xuất hiện ở Trichomonas vaginalis khoảng 2 năm sau khi giới thiệu metronidazol. Sự kích hoạt đề kháng metronidazol xảy ra ở những bào quan riêng biệt (như hydrogenosom) có chứa pyruvat: ferredoxin oxidoreductase (PFO) và ferredoxin. PFO xúc tác quá trình khử nhóm carbonyl của pyruvat thành acetyl-CoA và chuyển điện tử sang ferredoxin. Metronidazol thay thế các proton nhận điện tử để chuyển nhóm nitro thành nitroso độc với tế bào. Trong trường hợp không có metronidazol, proton sẽ nhận điện tử để trở thành hydro phân tử (H₂). Sự suy giảm hệ thống pyruvat-ferredoxin oxidase làm tăng MIC của metronidazol.

Tương tác thuốc

Rượu: Gây ra tác dụng kiểu disulfiram gây tích tụ acetaldehyd trong các mô, biểu hiện bừng vận mạch, giãn mạch, nhịp tim nhanh, sốt cao, buồn nôn, nôn, phát ban…

Disulfiram: Tương tự rượu (gần giống tác dụng antabuse).

Barbiturat: Gây cảm ứng enzym gan làm tăng chuyển hoá metronidazol, nên làm giảm nồng độ trong huyết tương và đào thải nhanh metronidazol, dẫn đến điều trị bằng metronidazol thất bại.

Carbamazepin: Tăng tác dụng dược lý và độc tính.

Phenytoin: Tác dụng dược lý có thể bị ức chế.

Interleukin 2 tái tổ hợp: Nguy cơ độc tính trên gan.

Cimetidin: Do ức chế CYP450 ở gan nên có nguy cơ quá liều các nitroimidazol.

Thuốc kháng vitamin K (chống đông máu): Tăng tác dụng chống đông máu, nguy cơ chảy máu.

Fluoro-5-uracil: Tăng độc tính.