Những điểm cần lưu ý khi sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn thần kinh trung ương

Tóm Tắt

– Cần tối ưu phác đồ để kháng sinh có thể tới được thần kinh trung ương trong điều trị nhiễm khuẩn ở THẦN KINH TRUNG ƯƠNG.

– Dù nồng độ của thuốc trong mô thần kinh, khoảng ngoại bào và dịch não tuỷ (DNT) có sự khác nhau nhưng nồng độ thuốc trong DNT vẫn là một thông số đáng tin cậy để đánh giá tổng thể nồng độ thuốc trong THẦN KINH TRUNG ƯƠNG.

– Sự khuếch tán của kháng sinh vào hệ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG chủ yếu phụ thuộc vào khả năng thấm qua hàng rào máu não (HRMN) và tỉ lệ nghịch với kích thước phân tử của thuốc. Các yếu tố khác cũng ảnh hưởng đến sự thâm nhập của thuốc vào THẦN KINH TRUNG ƯƠNG là: Tính thân lipid, hệ vận chuyển tích cực, tình trạng viêm của màng não và khả năng gắn với protein của thuốc.

– Dược động học của kháng sinh ở THẦN KINH TRUNG ƯƠNG đã được nghiên cứu từ nhiều hướng tiếp cận nhưng mỗi phương pháp đều đang tồn tại những hạn chế riêng.

– β-Lactam vẫn là nền tảng của hầu hết các phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn THẦN KINH TRUNG ƯƠNG dù khuếch tán kém vào DNT khi không nhiễm trùng THẦN KINH TRUNG ƯƠNG. Hiệu quả trên THẦN KINH TRUNG ƯƠNG của một số β-lactam nhờ vào hai yếu tố chính: (1) độ khuếch tán tăng rõ rệt khi viêm màng não); (2) khả năng dung nạp tốt cho phép sử dụng ở liều rất cao.

– Các fluoroquinolon hội tụ đầy đủ yếu tố phù hợp để điều trị nhiễm khuẩn THẦN KINH TRUNG ƯƠNG: thân lipid, kích thước phân tử nhỏ. Tuy nhiên, khả năng dung nạp kém ở liều cao của hầu hết các fluoroquinolon làm hạn chế việc sử dụng liều cao, nên ít khi được chỉ định trong nhiễm trùng THẦN KINH TRUNG ƯƠNG.

– Hiệu quả của amphotericin B trong nhiễm nấm THẦN KINH TRUNG ƯƠNG vẫn còn là một bí ẩn. Mặc dù hầu như không thể phát hiện được trong DNT hay các mô não nhưng đây lại là thuốc kháng nấm hiệu quả nhất để điều trị viêm màng não do nấm Cryptococcus

– Kháng sinh diệt khuẩn nhưng không ly giải vi khuẩn như daptomycin và rifampicin có thể làm giảm tổn thương tế bào thần kinh do nội độc tố của vi khuẩn gây ra.

Nội dung chi tiết

Trong điều trị nhiễm khuẩn thần kinh trung ương, việc tối ưu phác đồ để kháng sinh có thể tới được thần kinh trung ương (THẦN KINH TRUNG ƯƠNG) là vô cùng quan trọng bởi: (1) não bộ là một cơ quan ít chịu ảnh hưởng của phản ứng miễn dịch, bình thường không có bạch cầu trong nhu mô não và dịch não tuỷ (DNT); (2) hàng rào máu não (HRMN) khiến kháng sinh hầu như không thể thấm vào THẦN KINH TRUNG ƯƠNG.

Điều trị nhiễm khuẩn THẦN KINH TRUNG ƯƠNG là một lĩnh vực lớn đã được nghiên cứu từ khi phát hiện ra những kháng sinh đầu tiên. Để điều trị viêm não, viêm màng não và áp xe não, phác đồ cần dựa vào dược động học (PK), dược lực học (PD) của từng loại thuốc kháng sinh, thuốc kháng vi rút, thuốc kháng nấm hay thuốc diệt ký sinh trùng.

Vì không nhiều kháng sinh có thể qua được HRMN đủ để đạt nồng độ điều trị tại vị trí nhiễm khuẩn ở THẦN KINH TRUNG ƯƠNG nên các lựa chọn điều trị rất hạn chế. Do vậy, việc điều trị nhiễm trùng THẦN KINH TRUNG ƯƠNG khá tương đồng trên quy mô toàn cầu, không có nhiều sự khác biệt trong việc sử dụng kháng sinh như trong điều trị nhiễm khuẩn các vị trí khác (viêm phổi, nhiễm khuẩn ổ bụng hay nhiễm khuẩn da – mô mềm). Bài viết này tóm tắt các yếu tố cần lưu ý để đảm bảo hiệu quả khi sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn THẦN KINH TRUNG ƯƠNG.

1. Sinh lý dịch não tuỷ

Dịch não tuỷ là một loại huyết tương siêu lọc hoạt động như một hệ thống tuần hoàn thay thế để hỗ trợ các tế bào não và loại bỏ các chất thải. Tốc độ hình thành DNT ở người lớn là 0,5 mL/phút, trong đó ⅔ được tạo ra từ đám rối mạch mạc, ⅓ từ khoảng ngoại bào của não và tủy sống. DNT được thay đổi hoàn toàn 5 lần/ngày.

Nhiễm trùng hệ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG dẫn tới 3 tác động lớn lên động học dòng chảy của DNT: (1) tăng tính thấm của HRMN tỉ lệ thuận với mức độ viêm; (2) giảm dòng chảy DNT liên quan tới tăng áp lực nội sọ; (3) ngăn chặn dòng chảy của DNT, đôi khi xảy ra khi có tắc nghẽn, ví dụ như trong trường hợp có tăng dịch tiết ở bể đáy.

Kháng sinh không được chuyển hóa ở DNT nên nồng độ và thời gian bán thải của kháng sinh ở THẦN KINH TRUNG ƯƠNG phụ thuộc vào sự cân bằng giữa khả năng hấp thụ vào và thải trừ khỏi hệ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG của kháng sinh. Hàng rào giữa DNT và dịch kẽ của não có cấu trúc không quá chặt chẽ nên các phân tử kích thước lớn vẫn có thể khuếch tán từ DNT vào não. Do đó, dù nồng độ của thuốc trong mô thần kinh, khoảng ngoại bào và DNT có sự khác nhau nhưng nồng độ thuốc trong DNT vẫn là một thông số đáng tin cậy để đánh giá tổng thể nồng độ thuốc trong THẦN KINH TRUNG ƯƠNG.

2. Hàng rào máu não

Từ 130 năm trước Ehrlich và đồng nghiệp đã thực hiện thí nghiệm để minh họa chức năng của HRMN: Thuốc nhuộm anilin được tiêm vào tĩnh mạch động vật có thể xuất hiện ở tất cả tạng trừ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG; Ngược lại, khi tiêm trypan xanh vào DNT thì não và tủy sống bị bao phủ mà không xuất hiện ở các tạng khác.

HRMN bao gồm nội mạc mạch máu não của màng nhện và đám rối mạch mạc, tạo thành một hàng rào các tế bào liên kết với nhau chặt chẽ và được bao phủ bởi các lớp lipid. Sự khuếch tán của kháng sinh vào hệ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG chủ yếu dựa vào khả năng thấm qua HRMN và tỉ lệ nghịch với kích thước phân tử của thuốc. Tính thân lipid của thuốc cũng là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sự thâm nhập của thuốc vào hệ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG. Các kháng sinh thân lipid mạnh (fluoroquinolon, rifampin) hoặc trung bình (cefotaxim hoặc ceftriaxon) có thể khuếch tán nhiều hơn so với kháng sinh thân nước (penicillin). Các yếu tố khác ảnh hưởng đến sự thâm nhập vào THẦN KINH TRUNG ƯƠNG của thuốc bao gồm hệ vận chuyển tích cực, tình trạng viêm của màng não và khả năng gắn với protein của thuốc. Ảnh hưởng của đặc tính liên kết thuốc với protein được thể hiện đáng kể khi màng não không viêm, ví dụ như mức khuếch tán vào THẦN KINH TRUNG ƯƠNG của ceftriaxon (gắn protein huyết tương > 90%) thấp hơn 15 lần so với cefotaxim (gắn protein huyết tương < 40%). Tuy nhiên, đối với bệnh nhân viêm màng não, khả năng gắn với với protein huyết tương không ảnh hưởng nhiều tới sự khuếch tán của kháng sinh vào THẦN KINH TRUNG ƯƠNG. Dexamethason được khuyến cáo như một liệu pháp bổ sung trong điều trị viêm màng não do vi khuẩn mắc phải tại cộng đồng, nhưng nó lại có thể làm giảm đáng kể sự khuếch tán vào DNT của các thuốc thân nước kích thước phân tử lớn (vancomycin) nhưng ít ảnh hưởng tới các thuốc phân tử nhỏ và/hoặc thân lipid. Nhiễm khuẩn THẦN KINH TRUNG ƯƠNG mà màng não ít/không viêm (VD: viêm não thất, áp xe não) có thể làm giảm khuếch tán kháng sinh vào THẦN KINH TRUNG ƯƠNG hơn so với có viêm màng não.

3. Dược động học (PK)/dược lực học (PD) của kháng sinh trong dịch não tủy

Dược động học của kháng sinh ở THẦN KINH TRUNG ƯƠNG đã được nghiên cứu thông qua nhiều hướng tiếp cận. Xác định nồng độ của kháng sinh trong huyết tương và trong DNT là phương pháp thường được dùng để ước tính độ khuếch tán của thuốc vào THẦN KINH TRUNG ƯƠNG, nhưng phương pháp này lại có nhiều nhược điểm bởi tính biến thiên giữa các cá thể và thường không chính xác. Trong thực tế, thời gian lấy mẫu có ảnh hưởng rất lớn đến những ước tính này vì đường cong nồng độ theo thời gian có thể khác nhau đáng kể trong máu và trong THẦN KINH TRUNG ƯƠNG. Với đa số kháng sinh, đỉnh nồng độ trong DNT đạt được vài giờ sau khi đạt đỉnh nồng độ trong huyết tương, và thời gian bán thải trong DNT dài hơn nhiều so với trong huyết tương (VD: Thời gian bán thải của cefotaxim trong DNT là 9,3 giờ, trong máu là 0,7-1,4 giờ). Vì vậy, nếu mẫu đo nồng độ thuốc trong máu và trong THẦN KINH TRUNG ƯƠNG được lấy gần thời điểm kháng sinh đạt đỉnh trong huyết tương thì ước tính mức độ khuếch tán có thể dưới 10%, nhưng nếu được lấy vài giờ sau (khi nồng độ thuốc ở mức đáy trong huyết tương, nhưng gần tới mức đỉnh trong DNT) mức này có thể >100%. Do đó, ước tính mức độ khuếch tán của thuốc vào THẦN KINH TRUNG ƯƠNG chỉ đáng tin cậy khi ước tính thông qua tỷ lệ AUC của thuốc trong DNT và AUC của thuốc trong huyết tương. Điều này đã được thực hiện đối với một số kháng sinh trên mô hình động vật và ở những bệnh nhân mà có thể đo được nồng độ thuốc trong THẦN KINH TRUNG ƯƠNG (ví dụ bệnh nhân có dẫn lưu não thất ra ngoài), nhưng cả hai cách tiếp cận đều có những hạn chế: (1) Dược động học (PK) của các kháng sinh ở động vật thường khác với con người; (2) Bệnh nhân đặt dẫn lưu não thất ra ngoài sẽ có giảm đáng kể sản xuất DNT nên dữ liệu thu được ở những bệnh nhân này khó có thể được khái quát hóa cho quần thể bệnh nhân nhiễm trùng THẦN KINH TRUNG ƯƠNG (khi mà sự thâm nhập của thuốc vào THẦN KINH TRUNG ƯƠNG có thể thay đổi tới 1000 lần). Ngoài ra, nồng độ của các kháng sinh không đồng nhất trong THẦN KINH TRUNG ƯƠNG, ngay cả đối với mô hình một ngăn. Do hầu hết các thuốc điều trị được sử dụng theo đường toàn thân nên nồng độ thuốc trong DNT khi chọc dò tủy sống cao hơn nhiều trong DNT khi chọc Cisternal hoặc chọc não thất. Tương tự, các thuốc được tiêm vào DNT thắt lưng hầu hết sẽ không đạt được nồng độ điều trị trong DNT ở não thất. Do đó, trong một số trường hợp, tiêm kháng sinh vào não thất có thể là biện pháp cuối cùng trong trường hợp tiêm tĩnh mạch không hiệu quả (ví dụ: nồng độ dự đoán ở THẦN KINH TRUNG ƯƠNG thấp hơn mục tiêu điều trị).

4. Một số ví dụ minh hoạ

Các β-Lactam vẫn là nền tảng của hầu hết các phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm trùng THẦN KINH TRUNG ƯƠNG, mặc dù có đặc tính thân nước nên độ khuếch tán vào DNT kém (<15%) khi không nhiễm trùng THẦN KINH TRUNG ƯƠNG. Hiệu quả trên THẦN KINH TRUNG ƯƠNG của β-lactam nhờ vào hai yếu tố chính: (1) độ khuếch tán có thể tăng rõ rệt khi viêm màng não (ví dụ: từ 2 lên đến 20% đối với penicilin); (2) một số β-lactam có khả năng dung nạp tốt cho phép sử dụng ở liều rất cao (ví dụ: lên đến 24g/ngày đối với cefotaxim, trong khi liều được FDA chấp thuận cho nhiễm trùng không biến chứng khác là 2 g/ngày). Tuy nhiên, có một số ngoại lệ đáng lưu ý: (i) Imipenem làm tăng nguy cơ co giật và không nên dùng cho các nhiễm trùng THẦN KINH TRUNG ƯƠNG; (ii) các chất ức chế β-lactamase (clavulanat, sulbactam và tazobactam) không thích hợp trong điều trị nhiễm trùng THẦN KINH TRUNG ƯƠNG vì sự khuếch tán rất ít vào THẦN KINH TRUNG ƯƠNG kể cả khi viêm màng não và nồng độ thuốc trong DNT đạt dưới ngưỡng có hiệu quả điều trị; (iii) dữ liệu cho thấy sự khuếch tán kém vào THẦN KINH TRUNG ƯƠNG của một số β-lactam kháng tụ cầu (ví dụ như cloxacillin và cefazolin) nên không chỉ định các thuốc này trong nhiễm khuẩn THẦN KINH TRUNG ƯƠNG.

Các fluoroquinolon hội tụ đầy đủ yếu tố phù hợp để điều trị nhiễm khuẩn THẦN KINH TRUNG ƯƠNG: thân lipid, phân tử nhỏ. Tuy nhiên, khả năng dung nạp của hầu hết các fluoroquinolon làm hạn chế việc sử dụng liều cao, do đó ít khi được chỉ định trong nhiễm trùng THẦN KINH TRUNG ƯƠNG (chỉ dùng khi vi khuẩn nhạy cảm với fluoroquinolon, không có kháng sinh phù hợp khác) và nếu cần dùng thường sẽ dùng ở liều tối đa dung nạp ở người (ví dụ: 1200 mg/ngày với ciprofloxacin đường tĩnh mạch, 1000 mg/ngày với levofloxacin hoặc 800 mg/ngày với moxifloxacin).

Hiệu quả của amphotericin B trong nhiễm nấm THẦN KINH TRUNG ƯƠNG vẫn còn là một bí ẩn. Mặc dù hợp chất này hầu như không thể phát hiện được trong DNT hay các mô não (ngay cả khi dùng liều cao ở những bệnh nhân bị viêm màng não), các nghiên cứu lâm sàng đã cho thấy rằng đây lại là thuốc kháng nấm hiệu quả nhất để điều trị viêm màng não do nấm cryptococcus. Quá trình chuyển hóa đặc biệt của chất chống nấm này có thể có vai trò trong bí ẩn chưa được giải đáp này.

5. Định hướng tiếp cận trong tương lai

Kháng sinh diệt khuẩn nhưng không ly giải vi khuẩn như daptomycin và rifampicin có thể làm giảm tổn thương tế bào thần kinh do nội độc tố của vi khuẩn gây ra. Các phương pháp tiếp cận mới đã được nghiên cứu trong những năm gần đây nhằm mục đích đưa được thuốc vào THẦN KINH TRUNG ƯƠNG chẳng hạn như chuyển gen qua trung gian adenovirus hoặc sử dụng chất mang nano như kháng thể điều trị trong bệnh thoái hóa thần kinh. Ví dụ về chất mang nano đang được nghiên cứu bao gồm chất mang lipo, ống nano carbon, chất mang gốc kim loại, polyme và nhũ tương nhưng phần lớn trong số này chỉ được thử nghiệm in vitro và chưa có chất mang nào được thiết kế để vận chuyển kháng sinh qua HRMN. Các đường đưa thuốc mới này sẽ có thể được sử dụng để cải thiện khả năng hướng đích (tới THẦN KINH TRUNG ƯƠNG) của các kháng sinh.

6. Kết luận

Tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng THẦN KINH TRUNG ƯƠNG vẫn là một thách thức đối với các nhà lâm sàng do khoảng điều trị hẹp và ít lựa chọn điều trị hơn bất kỳ bệnh nhiễm trùng nào khác. Dù đã đạt được nhiều tiến bộ từ các nghiên cứu trên lâm sàng về nồng độ thuốc trong huyết tương và DNT, nhưng vẫn còn nhiều vấn đề cần làm sáng tỏ để có thể xác định phương pháp điều trị tối ưu đối với các nhiễm trùng THẦN KINH TRUNG ƯƠNG.

Tài liệu tham khảo

1. Tattevin P, Solomon T, Brouwer MC. Understanding central nervous system efficacy of antimicrobials. Intensive Care Med. 2019;45(1):93-96. doi:10.1007/s00134-018-5270-1

Biên dịch

1. Trần Thị Thu Thủy – Khoa Dược Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn
2. Phạm Đức Thành – Câu lạc bộ sinh viên Dược lâm sàng, sinh viên năm 5 Trường Đại học Dược Hà Nội
3. Nguyễn Trung Kiên – Câu lạc bộ sinh viên Dược lâm sàng, sinh viên năm 5 Trường Đại học Dược Hà Nội

Hiệu đính

DS CK II. Nguyễn Thị Dừa – Trưởng Khoa Dược Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn

ThS. BS Dương Trung Kiên – Trưởng Khoa Phẫu Thuật Thần Kinh Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn

ThS. Vũ Bích Hạnh – Phó trưởng Khoa Dược Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn

PGS.TS. Nguyễn Thành Hải – Bộ môn Dược lâm sàng Trường ĐH Dược Hà Nội

1. Nguyễn Tứ Sơn – Bộ môn Dược lâm sàng Trường ĐH Dược Hà Nội
2. Lê Bá Hải – Bộ môn Dược lâm sàng Trường ĐH Dược Hà Nội

ThS. Nguyễn Thị Thu Thủy– Bộ môn Dược lâm sàng Trường ĐH Dược Hà Nội