Spironolactone

Cập nhật lần cuối24 Tháng Chín, 2019 9:19 sáng UTC+7

Nội dung chính

1 Lịch sử nghiên cứu và phát triển
2 Dược lực học
3 Một số thử nghiêm lâm sàng
4 Dược động học
5 Chỉ định và liều dùng
6 Tác dụng phụ
7 Lưu ý và thận trọng
8 Chống chỉ định
9 Tương tác thuốc

(0 / 0)

Spironolactone là một thuốc lợi tiểu giữ kali, nó có khả năng ức chế cạnh tranh các thụ thể với các hocmon mineralcorticoid tại cuối ống lượn xa và đầu ống góp do đó làm tăng thải natri và nước dẫn đến tác dụng lợi tiểu. Spironolactone được chỉ định trong trong suy tim, tăng huyết áp, phù và hội chứng thận hư. Nó cũng chỉ định trong các trường hợp nữ hóa tuyến vú, rậm lông ở nữ, mụn chứng cá cũng như là thành phần trong liệu pháp hormone cho phẫu thuật chuyển giới từ nam sang nữ do tác dụng kháng androgen. Hiện nay, spironolactone là 1 thuốc generic với tên biệt dược phổ biến là aldactone.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Tác dụng giữ muối nước của progesterone đã được chứng minh vào năm 1955 và sự ra đời của spirololacton như 1 chất tổng hợp kháng mineralcorticoid ngay sau đó. Spirololacton được tổng hợp đầu tiên vào năm 1957, sau đó nó được cấp bằng sáng chế vào năm 1958 và được cấp phép lưu hành trên thị trường dưới dạng thuốc kháng mineralcorticoid vào năm 1959.

Hình ảnh: Công thức hóa học Spironolactone

Chứng vú to ở nam giới do điều trị bằng sspirololacton lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1962. Năm 1969, hoạt tính kháng androgen của thuốc lần đầu tiên được mô tả, ngay sau khi phát hiện ra nữ hóa tuyến vú ở nam là một tác dụng phụ quan trọng và chủ yếu của các thuốc kháng receptor andosterol.

Với tác dụng kháng androgen, spirololacton lần đầu tiên được nghiên cứu điều trị bệnh rậm lông ở nữ giới vào năm 1978. Sau đó nó trở thành thuốc kháng androgen được sử dụng rộng rãi nhất ở mỹ cho các chỉ định các bệnh da liễu ở phụ nữ. Spirololacton lần đầu tiên được nghiên cứu như một thuốc kháng androgen ở phụ nữ chuyển giới vào năm 1986, từ đó nó được sử dụng rộng rãi tại Mỹ nơi mà cyproterol acetat (một thuốc kháng androgen khác không được cấp phép).

Viên nén spirololacton dùng đường uống có sinh khả dụng thấp do đó nó đã được biến đổi thành dạng tiền thuốc, dẫn đến hiệu lực tăng gấp 4 lần.

Spironolactol được tổ chức y tế thế giới liệt kê vào danh sách các thuốc thiết yếu trong điều trị, loại thuốc an toàn và hiệu quả cần có trong hệ thống y tế. spironolatol đã hết bản quyền từ lâu và hiện tại nó là thuốc generic. Giá của nó ở các nước đang phát triển tính đến năm 2014 là từ 0.02 đến 0.12 $ mỗi ngày, còn ở Mỹ giá của nó khoảng 0.5$ mỗi ngày.

Hình ảnh: Sơ đồ tổng hợp spirololacton: đi từ dehyroepiandosterol

Dược lực học

Spironolacton có cấu trúc giống với aldosterol . Nó là thuốc đối kháng andosterol có tác dụng lợi tiểu và hạ huyết áp. Thuốc cạnh tranh với liên kết với receptor tại vị trí hệ vận chuyển ngược Na+/K+ phụ thuộc aldosterol ở cuối ống lượn xa và đầu ống góp. Dẫn đến tăng thải Na+ và kéo nước theo gây ra tác dụng lợi tiểu.

Ngoài ra, thuốc còn làm tăng thải Cl-, tăng tái hấp thu K+ và H+ dẫn đến nhiễm toan chuyển hóa.

Bên cạnh tác dụng kháng aldosterol, spironolactone còn làm tăng độ thanh thải của testosterol, tăng sản xuất estradiol và ngăn biến đổi các androgen tác dụng mạnh thành các androgen yếu hơn ở các mô ngoại biên.

Hình ảnh: Cơ chế hoạt động của spironolactone – 1 chất kháng aldosterol

Một số thử nghiêm lâm sàng

Hình ảnh: Thử nghiệm lâm sàng thuốc spironolactone

Hiệu quả của spironolactone trong điều trị hạ kali máu ở bệnh nhân thẩm phân phúc mạc.

Tác giả: Department of Medicine, Division of Nephrology, Apollo Hospitals Enterprise Limited, Mumbai, India.

Department of Medicine, Division of Nephrology, Ottawa Hospital, Ottawa, Ontario, Canada.

Tổng quan: Hạ kali máu thường gặp ở bệnh nhân thẩm phân phúc mạc và làm tăng tỉ lệ tử vong do các vấn đề về tim mạch. Người ta thường sử dụng spironolactone để hạn chế nguy cơ này. Nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả của spirololacton trong điều trị hạ kali máu ở bệnh nhân thẩm phân phúc mạc.

Phương pháp: Quan sát biểu đồ hồi cứu của các bệnh nhân thẩm phân phúc mạc tại một trung tâm riêng biệt. Kali máu được so sánh trước khi bắt đầu điều trị bằng spironolactone và hai tháng sau khi điều trị. Các chỉ định dùng spironolactone, thay đổi huyết áp, cân nặng và nồng độ creatinine huyết thanh cũng được ghi lại.

Kết quả: Có 53 bệnh nhân phù hợp với các tiêu chí nghiên cứu, độ tuổi từ 49 đến 79 và phần lớn được điều trị thẩm phúc mạc theo chu kì liên tục. Kali huyết thanh tăng từ 3.7 +/- 0.5 lên đến 4.2 +/- 0.5 mmol/l (P<0.0001) sau 2 tháng điều trị với spironolactone liều trung bình là 25 mg. Huyết áp tâm thu được quan sát giảm đáng kể từ 150 +/- 18 xuống 137 +/- 24 (P=0.002), huyết áp tâm trương giảm không đáng kể. Gia tăng kali huyết thanh là cố định trong khoảng từ 0.4 đến 0.5 mmol/L bất kể spironolactone đươc chỉ định ban đầu để hạ kali máu, lợi tiểu hay tăng huyết áp. Không có thay đổi về nồng độ creatinine huyết thanh và trọng lượng cơ thể sau 2 tháng điều trị.

Kết luận: Spironolactone an toàn và hiệu quả trong điều trị hạ kali máu ở bệnh nhân thẩm phân phúc mạc. Thuốc cũng là một tác nhân hạ huyết áp hiệu quả và đáng được nghiên cứu sau hơn ở những bệnh nhân thẩm phân phúc mạc.

Dược động học

Hấp thu: Hấp thu nhanh qua đường uống (70-90%); sinh khả dụng đường uống khoảng 73%; thời gian bắt đầu tác dụng với đường uống là từ 2-4 giờ; thời gian tác dụng từ 2 đến 3 ngày; thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2.6 đến 4.3 giờ ( viên nén); khi dùng cùng bữa ăn có nhiều chất béo, giàu calo có thể tăng sinh khả dụng của spironolactone lên đến 90%.

Phân bố: 90% thuốc liên kết với protein huyết tương, chất chuyển hóa của nó là canrenone có thể liên kết đến 98%, chủ yếu chúng liên kết với albumin; thể tích phân bố không xác định; thuốc có khả năng thấm qua hàng rào máu não.

Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa tại gan và thận; sản phẩm chuyển hóa của nó như là canrenone,7-alpha-thiomethylspirolactone, 6-beta-hydroxy-7-alpha-thiomethylspirolactone chịu trách nhiệm cho các tác dụng, do đó spironolactone là 1 tiền thuốc.

Thải trừ: Thời gian bán thải 1.3-1.4 giờ với spironolacton, 16.5 giờ với canrenone, 13.8 giờ với 7-alpha-thiomethylspirolactone và 15 giờ với 6-beta-hydroxy-7-alpha-thiomethylspirolactone; thời gian bán thải của thuốc giải phóng chậm: 1-2 giờ với spironolacton, 10-35giờ (canrenone, 7-alpha-thiomethylspirolactone và 6-beta-hydroxy-7-alpha-thiomethylspirolactone); bài xuất chủ yếu qua nước tiểu (47-57%) và qua phân (35-41%); độ thanh thải của thuốc không xác định.

Chỉ định và liều dùng

Spironolacton được chỉ định phối hợp cùng các lợi tiểu giảm kali khác cho phù, tăng huyết áp, suy tim; nó còn được dùng trong tăng aldosteron nguyên phát hay thứ phát, hạ kali máu, dậy thì sớm và nhiều lông ở nữ giới.

Trẻ em:

Phù do suy tim cấp, xơ gan, cổ chướng và hội chứng thận hư: uống 1-3.3 mg/kg/ngày có thể chia thành 2 liều/ngày. Không được vượt quá 3.3 mg/kg/ngày hoặc 100mg/ngày.
Tăng huyết áp: uống 1-3.3 mg/kg/ngày có thể chia thành 2 liều/ngày. Không được vượt quá 3.3 mg/kg/ngày hoặc 100mg/ngày.
Tăng aldosterol nguyên phát: trong chẩn đoán uống viên nén 125-375 mg/ m2 da có thể chia làm nhiều liều trong 24 giờ.

Người trưởng thành:

Tăng aldosteron nguyên phát: điều trị trước phẫu thuật ngắn hạn cho những bệnh nhân tăng aldosteron nguyên phát. Điều trị lâu dài ở bệnh nhân u tuyến thượng thận người không đủ điều kiện phẫu thuật hoặc tăng sản tuyến thượng thận nguyên phát. Uống 100-400 mg/ngày để chuẩn bị cho phẫu thuật ban đầu. Có thể được sử dụng như một liệu pháp dài hạn cho những bệnh nhân không đủ điều kiện để phẫu thuật.
Phù: kiểm soát phù ở bệnh nhân xơ gan, hội chứng thận hư khi những thuốc lợi tiểu khác không có tác dụng. Uống 100 mg/ ngày, có thể chia làm 2 lần trong vòng 5 ngày điều trị; sau đó có thể điều chỉnh phụ thuộc khả năng đáp ứng ở bệnh nhân liều trong khoảng 25-200 mg uống 1 ngày có thể chia thành 2 liều. Trong liệu pháp phối hợp spironolactone và hydroclorothiazid dùng 100mg spironolactone và 100 mg hydrathiazid mỗi ngày có thể chia thành nhiều liều nhỏ.
Tăng huyết áp: điều trị hỗ trợ trong tăng huyết áp. Uống 25-100 mg/ngày hoặc chia làm 2 lần/ngày. Có thể điều chỉnh phụ thuộc khả năng đáp ứng của bệnh nhân. Có thể phối hợp 50-100 mg spironolactone với 50-100mg hydrathiazid mỗi ngày chia 1 hay nhiều lần.
Suy tim xung huyết: chỉ định điều trị suy tim độ III hoặc IV và suy tim có phân suất tống máu giảm. Uống 25mg/ngày nếu kali huyết ≤5 mEq / L và eGFR> 50 mL / phút / 1,73 m²; nếu có dung nạp thuốc có thể tăng liều nên 50mg/ngày. Với viên giải phóng kéo dài có thể dùng 20mg/ngày, nếu có dung nạp thuốc có thể tăng lên 37.5 mg/ngày.
Tăng kali máu: uống 25-100 mg/ngày.
Nhiều lông ở phụ nữ: uống 50-200 mg/ngày có thể chia thành 2 lần dùng
Mụn chứng cá: nữ giới do bị rối loạn nội tiết. Uống 50-200 mg/ngày có thể chia thành 2 lần dùng

Hiệu chỉnh liều: ở bệnh nhân suy thận

Bệnh nhân suy thận có tăng kali máu cần theo dõi chặt chẽ kali.
CrCl >50 mL/min/1.73 m²: viên giải phóng kéo dài 20mg/ngày; với viên nén 25mg/ngày.
CrCl 30-50 mL/min/1.73 m²: cân nhắc liều đầu 10mg (viên giải phóng kéo dài); 25mg với viên nén.

Người già: thuốc bài tiết qua thận và nguy cơ các tác dụng phụ lớn hơn ở những người suy thận cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận.

Tác dụng phụ

Tần suất không xác định

Xuất huyết dạ dày
Loét
Viêm dạ dày
Giảm ham muốn
Rối loạn cương dương
Rối loạn kinh nguyệt
Đau vú và núm vú
Giảm tiểu cầu
Sốt
Mề đay
Sốc phản vệ
Xung huyết da và niêm mạc
Viêm ống dẫn tinh
Tăng kali máu
Hạ natri máu
Rối loạn điện giải
Hạ đường huyết
Rối loạn tâm thần
Hội chứng Stevens-johnson
Nữ hóa tuyến vú
Bất lực
Đau bụng
Viêm dạ dày
Nôn
Buồn nôn
Giảm bạch cầu
Chuột rút chân
Chóng mặt
Rụng tóc
Ngứa

Lưu ý và thận trọng

Nữ hóa tuyến vú đã được báo cáo

Hạ kali, hạ natri, hạ canxi máu và tăng đường huyết có thể xảy ra.

Tăng acid uric máu không triệu chứng có thể xảy ra nhưng hiếm khi có bệnh gút. Theo dõi điện giải huyết thanh, acid uric đường huyết định kì trong bệnh xơ gan. Tránh mất cân bằng điện giải và axid/bazơ có thể dẫn đến bệnh não gan.

Tăng kali máu có thể xảy ra; theo dõi kali huyết thanh trong vòng 1 tuần kể từ bắt đầu hoặc định lượng spironolactone và thường xuyên sau đó. Nếu tăng kali máu, giảm liều hoặc ngừng điều trị và điều trị tăng kali máu.

Thuốc có thể gây lợi tiểu quá mức có thể gây triệu chứng mất nước, hạ huyết áp và làm suy giảm chức năng thận, đặc biệt ở những bệnh nhân thiếu muối hoặc những người dùng thuốc ACEI và ARB.

Gây khối u: Khối u ở động vật, tăng sinh tế bào quan sát thấy ở gan và các cơ quan nội tặng.

Phụ nữ có thai: cảnh báo độ C (sử dụng thận trọng nếu lợi ích lớn hơn nguy cơ). Dựa trên cơ chế tác dụng và phát hiện trong các nghiên cứu trên động vật, spironolactone có thể ảnh hưởng đến sự phát triển giới tính của con đực trong quá trình tạo phôi. Báo cáo nghiên cứu trên phôi thai chuột cho thấy nữ hóa thai nhi nam và rối loạn nội tiết tố nữ khi tiếp xúc với spironolactone ở tử cung. Nguy cơ tiền ẩn với thai nhi nam do tác dụng kháng androgen của spironolactone, tránh sử dụng spironolactone ở phụ nữ có thai hoặc khuyên họ về nguy cơ tiềm ẩn này. Các dữ liệu hạn chế đã không chứng minh được khả năng gây dị tật nặng với thai nhi khi dùng spirololacton. Nguy cơ có thể xảy ra với mẹ và thai nhi liên quan đến việc kiểm soát kém suy tim, tăng huyết áp, xơ gan.

Hình ảnh: Không sử dụng thuốc spironolactone cho phụ nữ có thai

Phụ nữ mang thai: sản phẩm chuyển hoác của thuốc thải trừ qua sữa mẹ. Không tiếp tục điều trị hoặc ngừng cho trẻ bú.

Trẻ em: an toàn và hiệu quả chưa được chứng minh.

Người già: cần theo dõi chặt chẽ điện giải trong huyết thanh và điện giải.

Suy giảm chức năng gan: sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này. Thay đổi nhỏ về diện giải và thể tích tuần hoàn có thể gây hôn mê gan.

Suy thận: tăng kali máu ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Theo giõi chặt chẽ nồng độ điện giải trong huyết thanh và nước tiểu định kì. Tăng ure máu cũng đã được báo cáo.

Chống chỉ định

Suy thận cấp

Vô niệu

Suy giảm đáng kể chức năng bài tiết của thận

Tăng kali máu

Mẫn cảm với spironolactone hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc

Sử dụng đồng thời eplerenone

Suy tuyến thượng thận nguyên phát (bệnh Addison)

Tương tác thuốc

Sử dụng đồng thời với lithium có thể làm giảm độ thanh thải của thuốc này và làm tăng độc tính của nó.

Sử dụng cùng với NSAID làm giảm tác dụng lợi tiểu, thải natri, hạ huyết áp của spironolactone và làm tăng đáng kể nồng độ kali trong huyết thanh. Cần sử dụng thận trọng và kiểm soát tác dụng lợi tiểu và tăng kali máu.

Dùng đồng thời bổ sung kali, các muối có chưa kali, chế độ ăn giàu kali và các thuốc làm tăng kali máu như (thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể, NSAID, heparin) có thể dẫn đến tăng kali trong máu nặng.

Tăng độc tính trên thận khi dùng đồng thời các thuốc độc với thận như các kháng sinh aminosid, cisplatin, NSAID. Cần theo dõi định kì chức năng thận.

Tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh và làm tăng độc tinh. Cần kiểm soát đặc biệt các độc tính của các digitalis và có thể giảm liều.