Triamterene

Triamterene là 1 thuốc lợi tiểu giữ kali thường được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp. Thuốc hoạt động bằng cách tăng bài tiết natri và nước trong khi giảm sự bài tiết kali ở đoạn cuối ống lượn xa. Nó cũng là chất đối kháng yếu của acid folic và là thuốc nhạy cảm ánh sáng. Triamterene được cấp phép lưu hành trên thị trường năm 1964 bởi FDA. Nó được chỉ định trong phù ở các dạng đơn trị liệu hoặc được kết hợp với các thuốc lợi tiểu mất kali khác để tăng tác dụng lợi tiểu phổ biến là hydroclorothiazid.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Triamterene là chất có cấu trúc nhân xanthin

Hệ thống vòng triamterene xuất hiện trong nhiều hợp chất tự nhiên như acid folic và riboflavin. Việc phát hiện ra ảnh hưởng của các xanthinprotein có ảnh hưởng đến thận khiến các nhà khoa học tại phòng thí nghiệm smith Kline and French tại Philadenphia bắt đầu chiến dịch tìm kiếm các loại thuốc, có cấu trúc tương tự như 1 thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali. Và kết quả là sự ra đời của triamterene, các nghiên cứu lâm sàng được công bố vào năm 1961 và các thử nghiệm phối hợp nó với thuốc lợi tiểu hydroclorothiazide được công bố một năm sau đó.

Smith Kline & French đã giới thiệu triamterene ra thị trường dưới tên thương mại Dyrenium năm 1964. Thuốc phối hợp triamterene với hydroclorothiazid  là Dyazid được chấp thuận tại mỹ năm 1965. Năm 1986, Dyazid là thuốc được kê đơn nhiều nhất tại Mỹ với doanh thu 324 triệu $, khiến nó trở thành mặt hàng bán chạy thứ 2 sau Tagamet của Smith Kline & beckman.

Dyrenium đã hết hạn bằng sáng chế năm 1980, nhưng các rắc rối đã nảy sinh với sự ra đời của các thuốc generic bởi vì biến đổi công thức bào chế của dyazid khiến các nhà sản xuất thuốc generic không thể chứng minh được biệt dược của họ là tương đương sinh học với Dyazid.

Hang dược phẩm Bolar là người đầu tiên mang thuốc generic của Dyazid ra thị trường, sản phẩm của họ đã được phê duyệt vào năm 1987. Tuy nhiên, những cáo buộc cho thấy bolar đã thay thế thuốc của họ bằng dyazid trong các thử nghiệm tương đương sinh học. kết quả 3 năm sau, Bolar đã thu hồi và rút giấy đang kí của sản phẩm này. Năm 1991, bộ tư pháp Mỹ đã đệ trình 20 cáo buộc hình sự liên quan đến tội lừa đảo của bolar và họ đã bị sử phạt 10 triệu $.

Dược lực học

Triamterene ức chế kênh natri ở biểu mô ống lượn xa và ống góp. Bình thường, ở cuối ống lượn xa và đầu ống góp, Ion natri được tái hấp thu tích cực qua kênh natri trên màng tế bào biểu mô ống thận và được đưa vào dịch kẽ qua kênh Na-K+ ATP và nước được tái hấp thu thụ động theo do chênh lệch áp suất thủy tĩnh. Triamteren tạo ra tác dụng lợi tiểu ở cuối ống lượn xa và đầu ống góp do ức chế sự tái hấp thu natri, tăng tái hấp thụ kali và H+ dẫn đên tăng thải natri và kéo nước đi theo gây ra tác dụng lợi niệu. Hoạt động tăng thải trừ natri của nó cũng bị hạn chế bởi lượng ion Natri tại vị trí tác dụng.

Ngoài ra, triamterene còn là chất đối kháng với các hormone minaralcorticoid của tuyến vỏ thượng thận như aldosterol, nhưng nó không phải là chất ức chế aldosterol.

Triamteren cũng như amiloride làm giảm thải canxi và magie qua thận. 

Một số thử nghiêm lâm sàng

Tác giả: Gary D. Friedman, MD, MS; Maryam M. Asgari, MD, MPH; E. Margaret Warton, MPH; et al

Thuốc hạ huyết áp và ung thư môi ở người da trắng không phải gốc châu Âu.

Tổng quan: Trong sàng lọc các tác dụng gây ung thư của thuốc, đã ghi nhận mỗi liên quan giữa ung thư môi và các thuốc hạ huyết áp nhạy cảm như hydroclorothiazid và nifedipin, các thuốc lợi tiểu. Nghiên cứu này đánh giá thêm các nguy cơ ung thư môi liên quan đến các thuốc này và các thuốc hạ huyết áp khác.

Phương pháp: Trong 1 chương trình chăm sóc y tế toàn diện, đánh giá các đơn thuốc được chỉ định và xuất hiện ung thư từ 1-8-1994 đến 29-2-2008. Đã xác định được 712 bệnh nhân ung thư môi và 22904 cá nhân so sánh (đối chứng) phù hợp về độ tuổi giới tính và cùng năm sử dụng trong nhóm nhạy cảm, người da trắng không phải gốc châu Âu. Thuốc lợi tiểu thường được sử dụng là hydroclorothiazid và triamterene kết hợp hydroclorothiazid, thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc chẹn β giao cảm chỉ chứa các tác nhân không nhạy cảm với ánh sáng. Phân tích việc sử dụng riêng từng loại thuốc, liên quan đến những thuốc khác và tập trung vào khoảng thời gian sử dụng.

Kết quả: Ít nhất 5 năm sử dụng thuốc đem lại tỉ lệ chênh lệch (độ tin cậy 95%) so với việc không sử dụng thuốc: hydrochlorothiazide, 4,22 (2,82-6,31); hydrochlorothiazide-triamterene, 2,82 (1,74-4,55); lisinopril, 1,42 (0,95-2,13); nifedipine, 2,50 (1,29-4,84); và atenolol, 1,93 (1,29-2,91). Khi loại trừ ảnh hưởng  của các thuốc khác tỉ lệ của atenolol đã giảm xuống 0,54 (0,07-4,08).

Kết luận: Những dữ liệu này cho thấy tăng nguy cơ ung thư môi ở những người da trắng không phải gốc châu âu khi đang điều trị tăng huyết áp với những thuốc nhạy cảm ánh sáng.

Dược động học

Hấp thu: Thời gian bắt đầu tác dụng sau 2-4h uống; thời gian tác dụng là 12-16 giờ; tác dụng lợi tiểu tối đa sau vài ngày, tác dụng hạ huyết áp tối đa sau 2-3 tháng ; nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 1.5-3 giờ; sinh khả dụng khoảng 30-70%; khi phối hợp triamterene với hydroclorothiazid hoăc cùng bữa ăn nhiều chất béo làm tăng sinh khả dụng nhưng lại làm chậm thời gian hấp thu của thuốc.

Phân bố: Liên kết protein huyết tương 55-67%; thể tích phân bố trên người tình nguyện khỏe mạnh 1.49L/kg.

Chuyển hóa: Tại gan. Triamterene chải qua quá trình chuyển hóa pha 1 liên quan đến phản ứng hydroxyl hóa thông qua hoạt động của CYP1A2 để tạo thành 4’ –hydroxytriamterene. Sau đó nó được chuyển hóa qua pha 2 thông qua cytosolic sulfotransferase để tạo chất chuyển hóa chính 4’-hydroxytriamterene sulfate vẫn còn hoạt tính.

Thải trừ: Thời gian bán thải 1.5-2.5 giờ; bài xuất chủ yếu qua nước tiểu với 20% ở dạng còn hoạt tính, 70% dạng este sulfat của hydroxytriamterene và 10% ở dạng hydroxytriamterene và triamterene glucuronid tự do.

Chỉ định và liều dùng

Người trưởng thành:

• Tăng huyết áp: uống 100-300 mg/ngày chia làm 2 liều. Khi dùng phối hợp với hydroclorothiazid : uống 1-2 viên nén/ viên nang (37.5-50 mg triamterene and 25 mg hydroclorothiazid) 1 ngày hoặc 1 viên nén (75mg triamterene và 50 mg hydroclorothiazid).
• Phù : uống 100-300 mg/ngày chia làm 2 liều. Khi dùng phối hợp với hydroclorothiazid : uống 1-2 viên nén/ viên nang (37.5-50 mg triamterene and 25 mg HCTZ) 1 ngày hoặc 1 viên nén (75mg triamterene và 50 mg hydroclorothiazid).
• Cổ chướng: ban đầu uống 100 mg 2 lần /ngày sau bữa ăn. Liều tối đa 300 mg/ngày.
• Suy thận: CrCl < 10 ml: không sử dụng.
• Suy gan: giảm liều ở bệnh nhân xơ gan.

Trẻ em :

• Tăng huyết áp: độ an toàn và hiệu quả không xác định. Uống 1-2 mg/kg/ngày chia làm 2 liều. Tối đa uống 3-4 mg/kg/ngày chia 2 lên đến 300 mg/ngày.
• Phối hợp triamterene và hydroclorothiazid: độ an toàn và hiệu quả chưa xác định.

Người già: cân nhắc dùng liều ban đầu thấp hơn sau đó tăng liều dần.

• Phù: uống 50-300 mg/ngày hoặc chia làm 2 lần ngày.
• Tăng huyết áp: 50-300 mg/ngày hoặc chia làm 2 lần ngày.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ thường gặp (1-10%):

• Phù
• Hạ huyết
• Suy tim sung huyết
• Chóng mặt
• Mệt mỏi
• Tăng nhạy cảm ánh sáng
• Phát ban
• Buồn nôn
• Nôn
• Tiêu chảy
• Tăng acid uric máu
• Nhiễm độc thận

Tần suốt không xác định:

• Giảm tiểu cầu
• Đối kháng acid folic
• Sỏi thận

Lưu ý và thận trọng

Mất cân bằng acid-base, rối loạn điện giải, tăng acid uric, gút, bệnh gan, suy thận, sỏi thận.

Can thiệp vào xét nghiệm huỳnh quang của quinidine.

Không dùng cho phụ nữ có thai khi tăng huyết áp.

Bệnh tiểu đường: sử dụng thận trọng ở người tiền tiểu đường hoặc tiểu đường vì có thể thay đổi glucose máu.

Suy gan: sử dụng thận trọng ở những người bị rối loạn chức năng gan; trong xơ gan, mất cân bằng acid/bazo có thể dẫn đến bệnh não gan.

Sỏi thận: sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.

Phụ nữ mang thai: do thuốc qua được hàng rào nhau thai. Cảnh báo độ C (sử dụng thận trọng nếu lợi ích lớn hơn rủi ro. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy rủi ro và nghiên cứu ở người không có sẵn hoặc cả nghiên cứu trên động vật cũng không có). Sử dụng trong thời kì mang thai có thể tăng dị tật.

Phụ nữ cho con bú: không tiếp tục dùng thuốc hoặc dừng bú. Các dữ liệu nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có thể thải trừ qua sữa, nhưng những dữ liệu trên người chưa có sẵn.

Chống chỉ định

Quá mẫn với triamterene và bất cứ thành phần nào của thuốc

Vô niệu, bệnh gan nặng, suy thận

Tăng kali máu

Sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali hoặc các tác nhân gây tăng kali máu

Tương tác thuốc

Tương tác nghiêm trọng cần sử dụng thay thế với các thuốc aminorid, cyclosporine, drospirenon, các thuốc bổ sung kali, hoặc thuốc lợi tiểu giữ kali khác như spironolactone hay amilorid.

Lofexidine : có thể tăng tác dụng của nhau bằng tương tác dược lực học. Tránh dùng đồng thời với các thuốc giãn mạch hoặc các thuốc hạ áp khác.

Các thuốc cần kiểm soát chặt chẽ khi phối hợp cùng:

• Amiodaron: sẽ làm tăng tác dụng của triamtaren do cạnh tranh hệ thải trừ ở thận.
• Các thuốc chẹn β giao cảm: acebutonol, atenonol, betaxolon, bisopronol, celipronon, metopronol, nebivonol, pindonol, propranolon có thể làm tăng nồng độ kali trong huyết thanh, làm chậm dẫn chuyền của tim, chậm nhịp tim.
• Các Nsaid như Aspirin, celecoxib, diclofelac, feniprofen, ibuprofen, indomethacin: làm tăng nồng độ kali trong máu.
• Các thuốc tác dụng nên hệ RAA như captopril, enalapril, losartal cũng làm tăng đáng kể kali trong máu.
• Digoxin: tăng tác dụng của triamterene do cạnh tranh thải trừ với nó. Khi phối hợp 2 thuốc này còn làm tăng tác dụng tăng kali máu.

Tài liệu tham khảo

Antihypertensive Drugs and Lip Cancer in Non-Hispanic Whites: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/1307567?resultClick=1

Triamterene (Rx): https://reference.medscape.com/drug/dyrenium-triamterene-342408

Triamterene: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00384

Triamterene: https://www.drugs.com/triamterene.html