Cefuroxime

Cefuroxime là kháng sinh thế hệ 2 của các cephalosporin, nó được bán dưới tên biệt dược nổi tiếng là Zinnat và ceftin. Thuốc được chỉ định trong một số bệnh nhiễm trùng bao gồm viêm phổi, viêm màng não, viêm tai giữa, nhiễm trùng đường tiết niệu và bệnh lyme. Thuốc có thể sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp và có thể uống.

Các phản ứng có hại của thuốc bao gồm buôn nôn và nôn, tiêu chảy, dị ứng và đau tại vị trí tiêm. Đặc biệt là nhiễm trùng clostridium difficile, sốc phản vệ và hội chứng steven-johnson. Thuốc an toàn khi sử dụng cho phụ nữ có thai và đang cho con bú.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Kháng sinh đầu tiên được tìm ra là penicillin bởi Alexander Fleming vào năm 1928, khi ông quan sát thấy khả năng chống lại vi khuẩn của 1 loại nấm thuộc chi penicillin. Sau sự ra đời của penicillin, một loạt các kháng sinh khác đã được phát hiện. Việc phát hiện ra penicillin và một loạt các kháng sinh khác trong thế kỉ 20 là 1 thành tựu y học quan trọng, cứu sống hàng triệu người và giảm những gánh nặng cho bệnh nhân bị nhiễm trùng. Những năm 1950 đến 1970 được coi là thời kì hoàng kim của kháng sinh, khi mà các nhóm kháng sinh mới được phát hiện có thể điều trị được các bệnh nan y trước đây như lao hay giang mai. Tuy nhiên, từ đó đến nay vẫn chưa có nhóm kháng sinh nào mới được phát hiện và tình trạng kháng kháng sinh ngày càng trở nên phổ biến do việc lạm dụng kháng sinh một cách bừa bãi.

Trong khoảng thời gian hoàng kim đó, các kháng sinh cephalosporin cũng được phát hiện. Cephalosporin lần đầu tiên được phân lập năm 1948 bởi nhà khoa học người Ý Giuseppe Brotzu. . Ông đã thông báo rằng việc nuôi cấy này đã tạo ra các chất có cấu trúc vòng β-lactam có khả năng chống lại sự phát triển của vi khuẩn Salmonella Typhi gây ra bệnh thương hàn. Sau đó, Guy Newton và Edward Abraham đã phân lập được cephalosporin C. Cấu trúc khung của cephalosporin là axid 7-aminocephalosporanic (7-ACA) có nguồn gốc từ cephalosporin C đã được chứng minh. Bằng việc thay đổi các nhóm thế trên khung 7-ACA đã làm tăng tác dụng của kháng sinh. Kết quả là tạo ra các kháng sinh thế hệ 1 như cephalethin năm 1964, cephalexin năm 1967.

Sau sự ra đời các kháng sinh thế hệ I, các kháng sinh thế hệ II lần lượt được ra đời tiêu biểu là cefuroxime. Thuốc được cấp bằng sáng chế vào năm 1971 và được cấp phép lưu hành trên thị trường bởi FDA vào năm 1977. Cefuroxim nằm trong danh sách các thuốc thiết yếu của tổ chức y tế thế giới, một thuốc an toàn và hiệu quả cần thiết trong hệ thống y tế. Hiện nay, cefuroxime đã hết hạn bản quyền và sẵn có như một thuốc generic. Các biệt dược nổi tiếng của cefuroxime là zinnat và ceftin.  Năm 2016, nó xếp thứ 291 trong các thuốc được kê đơn nhiều nhất tại hoa kì với hơn 1 triệu đơn thuốc. Giá 1 tuần điều trị ở Anh vào khoảng 19 bảng còn ở Mỹ là 8.5 $.

Dược lực học

Cefuroxim là kháng sinh thế hệ II của các Cephalosporin. Nó hoạt động tương tự penicillin do can thiệp vào quá trình tổng hợp peptidoglycan- một thành phần của thành tế bào vi khuẩn bằng cách ức chế quá trình transpeptid cuối cùng cần thiết cho tạo các liên kết chéo. Tác dụng này là tác dụng diệt khuẩn.

Cơ chế tác dụng: cefuroxime cũng giống như các kháng sinh β-lactam khác, nó tạo liên kết với protein đặc biệt (protein gắn penicillin) ở bên trong thành tế bào do đó ức chế giai đoạn 3 và giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp thành tế bào. Sau đó, tế bào ly giải qua trung gian bởi các enzyme tự động của vi khuẩn như autolysin. Cũng có thể cefuroxime can thiệp vào các chất ức chế các enzyme này.

Phổ tác dụng: có phổ tác dụng trên gram dương yếu hơn thế hệ 1 nhưng tác dụng mạnh hơn trên các vi khuẩn gram âm. Các cefuroxime cũng không có tác dụng trên pseudomonas và enterococcus. Do có nhóm oxim, cefuroxime bền với β-lactamase và nhóm acetoxy được thay bằng nhóm carbamoyloxy nên thuốc bền với esterase. Tuy nhiên, do thuốc ít hấp thu đường uống, nên cefuroxime dùng đường tiêm. Cefuroxim axetil là tiền thuốc và dùng được đường uống.

• Gram dương nhạy cảm: taphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
• Gram âm nhạy cảm:  Escherichia coli, Haemophilus influenzae (cả sinh beta-lactamase), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (cả sinh β-lactamase), Neisseria gonorrhoeae (cả sinh β-lactamase).
• Xoán khuẩn: Borrelia burgdorferi.

Một số thử nghiêm lâm sàng

Thử nghiệm: giảm phân bố qua nhau thai và tế bào của cefuroxime ở phụ nữ bị bệnh tiểu đường.

Tác giả:

• Department of Pharmacy, Faculty of Medicine, University of Novi Sad, Novi Sad, Serbia.
• Health Department in Novi Sad for Women Health Protection, Novi Sad, Serbia.
• Department of Gynecology and Obstetrics, Clinical Centre of Vojvodina, Faculty of Medicine, University of Novi Sad, Novi Sad, Serbia.
• School of Pharmacy, Curtin Health Innovation Research Institute, Curtin University, Perth, Western Australia, Australia.
• Department of Pharmacology, Toxycology and Clinical Pharmacology, Faculty of Medicine, University of Novi Sad, Novi Sad, Serbia

Tổng quan: nghiên cứu điều tra sự phân bố qua tế bào và nhau thai của cefuroxime- kháng sinh được sử dụng trong đẻ mổ ở phụ nữ mang thai mắc bệnh tiểu đường và tăng huyết áp.

Phương pháp: 50 người phụ nữ dự kiến sinh mổ được chia làm 3 nhóm: phụ nữ khỏe mạnh (n= 18), phụ nữ tăng huyết áp (n= 21), phụ nữ tiểu đường thai kì (n= 14). Cả ba nhóm nhận cefuroxime đường tĩnh mạch với liều 1.5g . Nồng độ cefuroxime trong huyết tương tĩnh mạch được đo trước, giữa và sau khi sinh, cũng như huyết tương tĩnh mạch mạch rốn và động mạch trong khi sinh. Ảnh hưởng của tăng huyết áp và tiểu đường với sự thẩm thấu qua nhau thai của cefuroxime được đánh giá bằng tỉ lệ nồng độ trong huyết tương ở thai nhi. Các phân tích mô hình dược đông học được thực hiện và kết quả được so sánh phân tích phương sai.

Kết quả: tỉ lệ nồng độ thuốc trong huyết tương của thai nhi ở nhóm bệnh nhân tiểu đường thấp hơn so với nhóm tăng huyết áp và nhóm khỏe mạnh. Không có khác biệt đáng kể ở động mạch rốn: tỉ lệ nồng độ thuốc ở tĩnh mạch ở nhóm bệnh nhân tiểu đường và tăng huyết áp so với nhóm khỏe mạnh. Thể tích phân bố và độ thanh thải thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân tiểu đường so với nhóm khỏe mạnh và tăng huyết áp.

Kết luận: ở bệnh nhân tiểu đường, phân bố thuốc qua nhau thai cũng như thể tích phân bố của cefuroxim bị giảm đáng kể nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến các thông số dược động học khác. Tăng huyết áp không có ảnh hưởng đáng kể đến phân bố cũng như các thông số dược động học của cefuroxime. Nồng độ dự phòng của cefuroxime đạt được ở tất cả các nhóm, nhưng thời gian dùng thuốc ít nhất 30 phút và nhiều nhất là 2 giờ.

Dược động học

Hấp thu: Sinh khả dụng 37%, tăng lên 52% khi dùng sau bữa ăn. Thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2-3 giờ (đường uống), 15-60 phút (đường tiêm bắp) và 2-3 phút với đường tiêm tĩnh mạch.

Phân bố: Liên kết protein huyết tương từ 33-50%; thuốc phân bố rộng khắp các mô các dịch trong cơ thể bao gồm cả dịch não tủy.

Chuyển hóa: Chuyển hóa một phần tại gan.

Thải trừ: Thời gian bán thải từ 1-2 giờ (lâu hơn với bệnh nhân suy thận). Bài xuất qua nước tiểu (66-100% ở dạng không biến đổi).

Chỉ định và liều dùng

Trẻ em: Nhỏ hơn 3 tháng tuổi: an toàn và hiệu quả không xác định.

• Viêm xoang cấp tính do vi khuẩn:

Từ 3 tháng đến 12 tuổi: dùng đường uống viên giải phóng kéo dài 30mg/kg/ngày trong 10 ngày, không được vượt quá 1000 mg/ngày. Có thể thay thế bằng đường tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp liều 75-150 mg 3 lần một ngày. Không quá 6 g/ ngày.

Lớn hơn 12 tuổi: uống 250 mg 2 lần mỗi ngày, dùng trong 10 ngày.

• Viêm tai giữa cấp:

Từ 3 tháng đến 12 tuổi: dùng đường uống viên giải phóng kéo dài 30mg/kg/ngày trong 10 ngày, không được vượt quá 1000 mg/ngày. Hoặc đường tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp liều 75-150 mg 3 lần một ngày, không quá 6 g/ ngày.

Thay thế: uống 125-250 mg/12 giờ trong 10 ngày.

Lớn hơn 12 tuổi: uống 250-500 mg/12 giờ trong 10 ngày.

• Nhiễm trùng da, chốc lở:

Từ 3 tháng đến 12 tuổi: dùng đường uống viên giải phóng kéo dài 30mg/kg/ngày trong 10 ngày, không được vượt quá 1000 mg/ngày hoặc tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp liều 75-150 mg 3 lần một ngày, không quá 6 g/ ngày.

Thay thế: uống 125-250 mg/12 giờ trong 10 ngày.

Lớn hơn 12 tuổi: uống 250-500 mg/12 giờ trong 10 ngày.

• Viêm họng/ viêm amidan:

Từ 3 tháng đến 12 tuổi: dùng đường uống viên giải phóng kéo dài 20mg/kg/ngày trong 10 ngày, không được vượt quá 500 mg/ngày hoặc tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp liều 75-150 mg 3 lần một ngày, không quá 6 g/ ngày.

Thay thế: uống 125-250 mg/12 giờ trong 10 ngày.

Lớn hơn 12 tuổi: uống 250 mg/12 giờ trong 10 ngày.

• Nhiễm trùng xương khớp:

Trẻ từ 3 tháng đến 12 tuổi : tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 150 mg/kg chia làm 3 liều ngày.

• Viêm màng não: trẻ từ 3 tháng đến 12 tuổi, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 200–240 mg/kg/ngày chia làm 3 đến 4 lần.
• Nhiễm trùng đường hô hâp:
• Nhiễm trùng nặng hoặc có biến chứng:  

Nhỏ hơn 6 ngày, nhỏ hơn 2 kg: tiêm tĩnh mạch/tiêm bắp 100mg/kg/12 giờ.

Nhỏ hơn 6 ngày, lớn hơn 2 kg: tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 150 mg/kg/8 giờ.

Lớn hơn 7 ngày: tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 150mg/kg/8 giờ.

Người lớn:

• Viêm họng/ viêm amidan: uống 250 mg/12 giờ trong 10 ngày.
• Viêm xoang cấp tính do vi khuẩn: uống 250 mg/12 giờ trong 10 ngày.
• Các đợt cấp của viêm phế quản mạn tính:

Uống 250-500 mg /12 giờ trong 10 ngày.

Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 500-750 mg mỗi 8 giờ; chuyển sang đường uống càng sớm càng tốt.

• Nhiễm khuẩn thứ phát sau viêm phế quản cấp: uống 250-500 mg/ 12 giờ trong 5-10 ngày.
• Viêm phổi không biến chứng: tiêm tĩnh mạch/ tiêm bắp 750 mg mỗi 8 giờ.
• Nhiễm trùng da và cấu trúc da không biến chứng:

Uống 250-500 mg /12 giờ trong 10 ngày.

Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 500-750 mg mỗi 8 giờ; chuyển sang đường uống càng sớm càng tốt.

• Nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng:

Uống 125-250 mg mỗi 12 giờ từ 7 đến 10 ngày.

Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 500-750 mg mỗi 8 giờ; chuyển sang đường uống càng sớm càng tốt.

• Lậu:

Không biến chứng: uống 1 liều 1g hoặc 1 liều tiêm tĩnh mạch 1.5g tại 2 vị trí khác nhau với 1g probenecid đường uống.

Nhiễm lậu cầu lan tỏa: tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 750 mg mỗi 8 giờ.

• Mới nhiễm lyme: 500 mg đường uống trong vòng 20 ngày.
• Nhiễm trùng nặng hoặc có biến chứng: tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 1.5 g mỗi 8 giờ. Có thể dùng mỗi 6 giờ trong tình trạng nguy hiểm.
• Hiệu chỉnh liều trong suy thận:

CrCl >30 mL/phút: không cần thay đổi liều.

CrCl 10-30 mL/phút: dùng mỗi 24 giờ.

CrCl <10 mL/phút: dùng mỗi 48 giờ.

Cân nhắc liều lượng: các vi khuẩn nhạy cảm như Borrelia burgdorferi, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Tác dụng phụ.

Rất thường gặp (>10%):

• Tiêu chảy (4-11%, phụ thuộc khoảng thời gian điều trị).

Thường gặp (1-10%):

• Giảm hemoglobin và hematocrit.
• Tăng bạch cầu ái toan (7%)
• Buồn nôn và nôn (3-7%)
• Viêm âm đạo (5%)
• Tăng men gan thoáng qua (2-4%)
• Hăm tã (3%)
• Tăng phosphatase kiềm (2%)
• Huyết khối (2%)
• Tăng lactate dehydrogenase (1%)

Ít gặp (<1%):

• Thiếu máu
• Tăng cholesteron máu
• Viêm đại tràng
• Khó thở
• Hoại tử biểu bì
• Tăng ure nitrogen máu và creatinine
• Vàng da
• Viêm thận
• Tăng thời gian đông máu
• Phát ban
• Hội chứng steven-johnson
• Co thắt dạ dày
• Mề đay

Lưu ý và thận trọng

Không nghiền viên nén trước khi uống. Viên nén bao phim và dung dịch uống là không tương đương sinh học.

Kéo dài thời gian đông máu ở bệnh nhân suy dinh dưỡng, điều trị kéo dài, bệnh gan, bệnh thận.

Thận trọng bệnh nhân có tiền sử viêm đại tràng, suy thận hoặc tiền sử có rối loạn co giật.

Thận trọng ở bệnh nhân nhạy cảm với penicillin.

Bội nhiễm nấm, vi khuẩn khi điều trị kéo dài. Đặc biệt là clostridium gây tiêu chảy và viêm ruột.

Giảm liều ở bệnh nhân suy thận. Giảm 50 % nếu CrCl 10-30 mL/phút, giảm 75% nếu CrCl <10 mL/phút.

Các sản phẩm có thể chứa phenylalanine.

Phụ nữ có thai: cảnh báo độ B (có thể chấp nhận được. Các nghiên cứu trên động vật không xuất hiện các rủi ro và các nghiên cứu trên người là không sẵn có. Hoặc các nghiên cứu trên động vật thấy ít rửi ro và nghiên cứu trên người được thực hiện và không có rủi ro).

Phụ nữ cho con bú: dựa trên các nghiên cứu cho thấy thuốc thấm qua sữa mẹ. Nồng độ sữa mẹ cao nhất sau 8 giờ tiêm bắp 750 mg. Cho phép cho trẻ bú 150 ml/kg/ngày, thuốc mà trẻ bú mẹ ước tính ít hơn 1% so với liều người lớn. Không có các dữ liệu liên quan đến tác dụng của thuốc với trẻ và việc sản xuất sữa. Lợi ích sức khỏe và phát triển của trẻ của việc cho con bú nên được cân nhắc với nhu cầu điều trị của mẹ và các các phản ứng có hại đối với trẻ bú mẹ.

Chống chỉ định

Quá mẫn với cefuroxime hoặc các cephalosporin khác.

Tương tác thuốc

Các kháng sinh aminoglycoside: nhiễm độc với thận khi dùng đồng thời cephalosporin và aminoglycoside. Bằng chứng invitro của việc tăng tác dụng và hiệp đồng tác dụng chống lại các enterobarteria. Sử dụng tác biệt, không trộn lẫn.

Thuốc lợi tiểu: có thể làm tăng nhiễm độc thận nếu sử dụng đồng thời với các thuốc lợi tiểu mạnh như furoxemid.

Thuốc tránh thai estrogen và progestin: rối loạn vi khuẩn chí, giảm chu trình ruột gan, giảm tái hấp thu estrogen và progestin dẫn đến giảm hiệu quả của thuốc tránh thai, tăng nguy cơ mang thai ngoài í muốn.

Probenencid: giảm độ thanh thải của cefuroxime, tăng nồng độ trong huyết tương và thời gian bán thải của cefuroxime làm tăng tác dụng của thuốc.

Kiểm tra glucose: có thể gây phản ứng dương tính giả trong các xét nghiệm glucose nước tiểu sử dụng các phương pháp của benedict và fehling. Thay thế bằng các xét nghiệm glucose dựa trên phản ứng của enzym glucose oxidase.

Heparin và warfarin: cefaroxim có thể làm tăng nồng độ 2 thuốc này trong máu có thể dẫn đến xuất huyết. Tránh hoặc sử dụng thuốc thay thế. Ngoài ra cefuroxime còn làm giảm hoạt động của prothrombin.

Cimetidine: làm giảm mức độ hoặc tác dụng của cefuroxime do tăng PH dạ dày.

Tài liệu tham khảo:

https://www.drugbank.ca/drugs/DB01112

https://www.drugs.com/monograph/cefuroxime-sodium.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25800069

https://reference.medscape.com/drug/ceftin-zinacef-cefuroxime-342500#10