Hydroclothiazide

Hydrochlorothiazide là thuốc lợi tiểu thường được chỉ định trong huyết áp cao, phù, suy tim. Nó cũng được dùng trong các bệnh đái tháo nhạt, nhiễm toan ống thận, giảm nguy cơ sỏi thận do làm giảm bài tiết canxi vào nước tiểu. Hydrochlorothiazidecó thể được sử dụng qua đường uống và có thể phối hợp các thuốc hạ huyết áp khác để tăng hiệu quả điều trị . Hiện nay nó được sử dụng phổ biến trên thế giới và là thuốc generic có giá tương đối rẻ nhưng hiệu quả điều trị cao và an toàn.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Hydroclorothiazid là thuốc lợi tiểu thuộc nhóm thiazide.

Thiazide là nhóm lợi tiểu có cấu trúc trúc của benzothiazolidin và sulfonamide. Chúng được phát hiện và phát triển tại tập đoàn merch vào những năm 50 của thế kỉ trước, bởi các nhà khoa học Karl H Bayer, James Sprague, John E Baer và FredickC.Novello. Thuốc đầu tiên được phê duyệt trong nhóm này là clorothiazid với tên biệt dược là Duiril từ năm 1958, việc nghiên cứu ra clorothiazid đã giúp cứu sống và giảm bớt triệu chứng khó chịu cho hàng triệu người bị tăng huyết áp . Nó đã được nhận giải thưởng sức khỏe cộng đồng từ quỹ Lasker vào năm 1975. Ở hầu hết các nước, thiazide được xem là thuốc điều trị tăng huyết áp ít tốn kém nhất.

Cùng với chlorothiazide , hydrochlorothiazide được phát hiện và đưa ra thị trường vào năm 1959 từ 2 công ty là Merch và Ciba. Nó là 1 trong nhũng thuốc nằm trong dánh sách thuốc thiết yếu của tổ chức y tế thế giới, an toàn và hiệu quả trong hệ thống y tế. Hiện tại, nó là 1 thuốc generic và giá tương đối rẻ. Năm 2016, hydrochlorothiazide là thuốc được kê đơn nhiều thứ 12 tại mỹ với hơn 43 triệu đơn. 

Dược lực học

Hydroclorothiazid cũng như các thiazide khác làm giảm tái hấp thu nước ở đầu ống lượn xa và tăng bài xuất nước tiểu (thuốc lợi tiểu). Thuốc ức chế hệ đồng vận chuyển Na/Cl trên màng tế bào ống lượn xa tại thận. Hydroclorothiazid cũng làm mất K+ và tăng acid uric huyết thanh. Hydroclorothiazid thường được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp do ngoài tác dụng lợi tiểu, thải muối nó còn ức chế tại chỗ tác dụng của các chất cô mạch như ADH và Nor- Adrenalin.

Cơ chế: Hydroclorothiazid ức chế tái hấp thu nước ở các neuphron do việc ức chế hệ đồng vận chuyển Na+/ Cl-(SCL12A3)  ở ống lượn xa – nơi tái hấp khoảng 5% Natri. Bình thường hệ đồng vận chuyển Na+/Cl- vận chuyển natri và clorua từ lòng ống vào trong tế bào biểu mô ống lượn xa (năng lượng được cung cấp nhờ sự chênh lệch nồng độ natri giữa trong và ngoài tế bào do hoạt động của Na+/k+ ATPase trên màng đáy đưa 3 Na+ ra ngoài và 2 K+ vào bên trong) do đó thiết lập chênh lệch áp suất thẩm thấu cho quá trình tái hấp thu nước . Việc ngăn chặn hệ vận chuyển này, hydrochorothiazid làm giảm chênh lệch áp suất thẩm thấu và tái hấp thu nước ở ống thận .

Ngoài ra , khi dùng với liều cao Hydrochlorothiazid còn ức chế men CA nhưng yếu hơn acetazolamide

Hydroclorothiazid là thuốc lợi tiểu giảm K+ máu theo 2 cơ chế :

• Thuốc ức chế CA , H+ giảm thải trừ , nên K+ được tăng thải( cân bằng điện tích)
• Do ức chế tái hấp thu Na+ nên nồng độ Na+ tăng cao ở ống lượn xa, gây phản ứng bù trừ tăng thải K+ để kéo Na+ lại.

Dùng lâu thuốc có thể làm giảm Canxi niệu, tăng thải Magie do đó làm magie và tăng canxi huyết

Một số thử nghiệm lâm sàng

Hydrochlorothiazid với nguy cơ rối loạn thính giác

Tác giả :

Orotta National Referral Hospital, Asmara, Eritrea.

Eritrean Pharmacovigilance Centre, Asmara, Eritrea.

Edaga-Hamus Community Hospital, Asmara, Eritrea.

Eritrean Pharmacovigilance Centre, Asmara, Eritrea. satiswt@gmail.com.

Tổng quan: Hydrochlorothiazid không được biết đến có tác dụng không mong muốn trên thính giác. Tuy nhiên trung tâm cảnh giác dược phẩm Eritrea đã ghi nhận các trường hợp rồi loạn thính giác , bao gồm cả điếc không hồi phục do điều trị bằng hydrochlorothiazide. Mục đích của nghiên cứu này để đánh giá những nguy cơ rối loạn thính giác khi sử dụng hydrochlorothiazide.

Phương pháp: Dữ liệu được thu thập từ cơ sở dữ liệu các phản ứng có hại của thuốc của tổ chức y tế thế giới (WHO): VIGIBASETM. Một tìm kiếm trên VIGIBASETM được thực hiện vào ngày 6/8/2017 bằng cách sử dụng Hydrochlorothiazid – thuốc cần tìm và “độc tính tai”,  “giảm thính lực” , “ rối loạn tiền đinh” như là các phản ứng có hại của thuốc đó. Kết quả thu được được chuyển sang bảng tính excel để phân tích kết quả.

Kết quả: từ năm 1972 đến tháng 8 năm 2017, 94 trường hợp rối loạn thính giác khi dùng hydrochlorothiazid từ 18 quốc gia đã được gửi đến VIGIBASETM với độ tuổi trung bình là 64 và tỉ lệ nam nữ là như nhau. Hydrochlorothiazide được báo cáo là thuốc nghi ngờ duy nhất ở 53,2% trường hợp. Có 26 trường hợp rối loạn thính giác sau khi uống hydrochlorothiazide. Rối loạn thính giác được đánh giá là nghiêm trọng 36% trường hợp với thời gian khởi phát trung bình là sau 3 ngày. Các phản ứng có hại biến mất ở 17 trường hợp khi ngừng sử dụng và mối quan hệ giữa các trường hợp đó với liều cũng được ghi nhận.

Kết luận: Đánh giá 1 loạt các trường hợp này đã cho thấy mối quan hệ giữa việc dùng Hydrochlorothiazid và rối loạn thính giác. Tuy nhiên, nghiên cứu này vẫn còn hạn chế, các kết quả cần được giải thích một cách thận trọng và cần có thêm các nghiên cứu để xác nhận các tác dụng không mong muốn này .

Dược động học

Hấp thu: Sinh khả dụng 65-75%; bắt đầu tác dụng sau 2h, đạt hiệu quả hạ huyết áp tốt nhất sau 3-5 ngày; đạt nồng đỉnh trong huyết tương sau 1-2,5h; tác dụng lợi tiểu đạt đỉnh sau 4-6h.

Phân bố: Liên kết protein huyết tương 40-68%;thể tích phân bố : 3,6-7,8L/kg; thuốc qua được nhau thai và thấm được vào sữa mẹ nhưng không qua được hàng rào máu não.

Chuyển hóa: Hầu như không được chuyển hóa.

Thải trừ: Thải trừ nhanh qua thận; thời gian bán thải: 5,6-14,8h

Chỉ định và liều dùng

Trẻ em: Tăng huyết áp và phù dùng đường uống:

• Trẻ sơ sinh< 6 tháng:  Tối đa 3mg/kg/ ngày chia làm 2 liều; không được vượt quá 37,5 mg/ngày
• Trẻ sơ sinh từ 6 tháng đến 1 năm: 1-2mg/kg/ngày trong 1 -2 liều , tối đa 37,5 mg/ ngày
• Trẻ từ 2-12 tuổi: 1-2mg/kg/ngày chia 1-2 liều tối đa 100mg/ngày
• Tăng huyết áp : nên bắt đầu ở mức liều thấp trong khoảng liều dùng , sau đó tăng liều mỗi 2-4 tuần cho đến khi kiểm soát được huyết áp.

Người trưởng thành

• Tăng huyêt áp: uống 12,5-50mg 1 lần / ngày
• Phù: uống 25-100 mg 1-2 lần/ngày không được vượt quá 200mg/ngày
• Tăng huyết áp trong suy tim: uống 25 mg 1 -2 lần/ngày không vượt quá 200mg/ngày
• Phù nhẹ trong suy tim: uống 25mg 1-2 lần ngày không vượt quá 200mg/ngày

Hiệu chỉnh liều :

• Suy thận :

Nếu CrCL < 10ml/phút: chống chỉ định

Nếu CrCL >= 10ml/phút: không cần hiệu chỉnh liều; không hiệu quả với CrCL <30 ml/phút khi dụng cùng với lợi tiểu quay

• Suy gan : không có khuyến cáo liều lượng cụ thể.
• Người cao tuổi: bắt đầu từ liều thấp nhất ( 12,5mg/ ngày) sau đó có thể điều theo mức liều 12,5mg nếu cần.

Tác dụng phụ

Tần suất không xác định :

• Sốc phản vệ
• Rối loạn tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, nôn
• Lú lẫn
• Rỗi loạn tạo máu
• Chóng mặt
• Đau thượng vị
• Mệt mỏi
• Nhiễm độc gan
• Tăng calci máu
• Tăng cholesterol máu
• Tăng đường huyết
• Hạ kali máu
• Hạ huyết áp
• Viêm thận cấp
• Hội chứng steven-johnson

Lưu ý và thận trọng

Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân đái tháo đường, mất cân bằng nước và điện giải, tăng cholesterol máu, tăng acid uric máu hoặc gút, tăng calci huyết, hạ huyết áp, lupus ban đỏ hệ thống, bệnh gan hoặc thận, hạ kali máu, bệnh tuyến cận giáp.

Phản ứng dị ứng có thể sảy ra có với bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc hen suyễn.

Gây ra lupus ban đỏ hệ thống trầm trọng hoặc kích hoạt.

Cận thị cấp tính và glaucoma góc đóng đã được báo cáo , đặc biệt ở bệnh nhân có tiền sử dị ứng với sulfonamide hoặc penicillin

Có thể gây tăng nhạy cảm với ánh sáng.

Hạ kali máu có thể sảy ra khi dùng lợi tiểu kéo dài , bị sơ gan, lượng chất điện giải bù đắp không đủ. Có thể dẫn đến rối loạn nhịp tim, tăng phản ứng của tim với glycoside tim (tăng kích thích tâm thất) cần sử dụng kết hợp thuốc lợi tiểu giữ kali hoặc bổ sung kali .

Có thể gây giảm Clo huyết nhưng thường nhẹ không cần điều trị cụ thể ngoại trừ suy thận hoặc gan.

Hạ Natri máu có thể xảy ra ở bệnh nhân phù nề trong thời tiết nóng ; điều trị thích hợp thường dùng là hạn chế nước, bù muối được chỉ định khi hạ natri máu đe dọa tính mạng.

Hạ magie huyết: Thuốc làm tăng bài tiết magie qua nước tiểu dẫn đến hạ magie huyết.

Tăng canxi máu: Có thể giảm bài tiết canxi qua nước tiểu , gây tăng canxi huyết thanh nhẹ trong trường hợp không có rối loạn chuyển hóa canxi, tăng canxi rõ rệt ở bệnh nhân cường cận giáp. Cần ngừng trước khi làm các xét nghiệm tuyến cận giáp .

Tăng lipid máu có thể làm tăng nồng độ cholesterol và triglyceride.

Phụ nữ có thai và cho con bú:

• Phụ nữ có thai: Cảnh báo độ B . Các thuốc lợi tiểu được coi là thuốc hàng thứ 2 để kiểm soát tăng mạn tính ở phụ nữ có thai. Nó không được khuyến cáo để phòng ngừa hoặc kiểm soát tăng huyết áp thai kì hoặc tiền sản giật. Phù trong thời kì mang thai đáp ứng tốt với thiazid khi liên quan đến chức năng của thận . Tuy nhiên không được sử dụng như 1 liệu pháp thường quy ở phụ nữ mang thai bị phù nhẹ và không khỏe mạnh.
• Phụ nữ cho con bú: Thuốc bài tiết qua sữa mẹ ; cần sử dụng một cách thận trọng (trung tâm nhi khoa khoa Hoa kỳ thông báo rằng nó tương thích với cho con bú).

Chống chỉ định

Vô niệu

Mẫn cảm với Hydrochlorothiazid, các thiazide khác hoặc bất kì thành phần nào của thuốc.

Dị ứng với sulfonamide

Trạng thái giảm Kali máu ở bệnh nhân sơ gan( đề phòng xuất hiện hôn mê gan)

Bệnh gút

Bệnh nhân đang điều trị bằng các chế phẩm của digitalis( phòng độc tính của chế phẩm này)

Tương tác

Với thức ăn:

• Tránh uống rượu bia: có thể làm tăng K+ trong máu
• tránh dùng thừa muối trừ khi có hướng dẫn của bác sĩ
• tránh dùng cam thảo tự nhiên
• không dùng bổ sung Ca, Mg, Al hoặc Fe trong vòng 2 h sau khi dùng thuốc
• có thể bổ sung K+ bằng chuối hoặc nước cam.

 Với thuốc:

• Amphetamine: do hydrochlorothiazide làm kiềm hóa nước tiểu do đó làm giảm thải trừ 1 số amin khi sử dụng đồng thời.
• Amphoteracin B: làm tăng mất K+. Có thể dẫn đến thiếu kali nghiêm trọng khi sử dụng đồng thời.

• Thuốc tiểu đường( sulfonylurea): tác dụng tăng đường huyết của các thuốc thiazide có thể làm trầm trọng thêm tình trạng của bệnh , tăng liều thuốc hoặc thất bại thứ phát đối với thuốc điều trị đái tháo đường .
• Barbiturate: tăng nguy cơ hạ huyết áp tư thế của các thuốc thiazide.
• NSAIDs : tăng nguy cơ suy thận thứ phát do Nsaid ức chế tuyến tiền liệt và giảm lưu lượng máu qua thân; nó cũng có thể can thiệp vào peptid natriuretic, lơi tiểu và hạ huyết áp với thuốc lợi tiểu.
• Opiate: Tăng nguy cơ hạ huyết áp với thiazide
• Corticosteroid: Tăng mất kali dẫn đến thiếu kali nghiêm trọng khi sử dụng đồng thời.
• Tránh sử dụng cùng lithium( có thể cần giảm 50% liều lithium)

https://www.drugbank.ca/drugs/DB00999

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29778098

https://reference.medscape.com/drug/microzide-hydrodiuril-hydrochlorothiazide-342412

https://www.drugs.com/monograph/hydrochlorothiazide.html