Kháng sinh nhóm Oxazolidinon

Oxazolidinon là nhóm kháng sinh mới mà kháng sinh đầu tiên của nhóm này được FDA phê duyệt gần đây nhất (những năm gần đây kháng sinh mới được phê duyệt thì có, nhưng không có nhóm kháng sinh mới nào). Hiện nay nhóm này có hai thuốc được sử dụng trên lâm sàng là linezolid (FDA phê duyệt 18/4/2000, đã có tại Việt Nam) và tedizolid (FDA phê duyệt 20/6/2014).

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Ban đầu các oxazolidinon được biết đến là chất ức chế enzym oxy hóa các monoamin sinh học vào cuối những năm 1950. Đặc tính kháng khuẩn của chúng sau đó được phát hiện bởi các nhà khoa học tại EI duPont de Nemours vào những năm 1970. Năm 1987, các nhà khoa học tại đây đã mô tả chi tiết về các oxazolidinon như một lớp kháng sinh có cơ chế hoạt động mới. Tuy nhiên các hợp chất ban đầu được tìm thấy có độc tính trên gan, nên sự phát triển đã bị dừng lại. Pharmacia & Upjohn (hiện thuộc Pfizer) đã bắt đầu chương trình nghiên cứu oxazolidinone của họ vào những năm 1990. Các nghiên cứu về liên quan cấu trúc – tác dụng (SAR) đã dẫn đến sự phát triển của một lớp các dẫn xuất của oxazolidinon an toàn trên người hơn. Hai ứng cử viên tiềm năng là eperezolid và linezolid.

Tuy vậy cuối cùng chỉ có linezolid là được FDA phê duyệt. Các thành viên khác trong nhóm này đang được phát triển, có thể kể đến posizolid, ranbezolid và radezolid.

Các kháng sinh nhóm này đều được tổng hợp hóa học hoàn toàn, với đặc trưng là dị vòng 1,3-oxazolidin-2-on trong cấu trúc.

Phổ kháng khuẩn

Phổ kháng khuẩn rộng trên các vi khuẩn gram(+): Các Staphylococcus nhạy cảm hoặc kháng methicillin (MSSA, MRSA), các Pneumococci nhạy cảm hoặc kháng penicillin, các Enterococcus nhạy cảm hoặc kháng vancomycin (VSE, VRE)… một số vi khuẩn kị khí gram(+) như Clostrdium spp., Peptostreptococcus spp.,…

Tác dụng trên rất ít vi khuẩn gram(-): B.fragilis, Prevotella spp.,…

Cơ chế tác dụng

Các oxazolidinon hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp protein do gắn vào tiểu phần 50S của vi khuẩn. Trong khi các kháng sinh ức chế tổng hợp protein khác ngăn chặn sự kéo dài chuỗi polypepid hoặc gây ra dịch mã sai trên mARN, các kháng sinh oxazolidinon lại có cơ chế độc nhất ngăn chặn sự hình thành phức hợp khởi đầu để tiến hành dịch mã. Tiểu phần 50S bị ngăn cản không thể kết hợp với phức hợp Met-tARN, do đó phức hợp khởi đầu ribosom 70S không thể hình thành.

Do vậy đây là nhóm kháng sinh kìm khuẩn.

Tác dụng

Các kháng sinh nhóm này thường dùng điều trị các nhiễm khuẩn nặng và đa kháng do vi khuẩn nhạy cảm gây ra, khi mà các kháng sinh khác đã không còn tác dụng.

Linezolid: Nhiễm khuẩn do cầu khuẩn đường ruột kháng vancomycin, nhiễm trùng da và cấu trúc da (biến chứng hoặc không biến chứng), viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, viêm phổi bệnh viện, nhiễm Staphylococcus kháng hoặc không kháng methicillin.

Ngoài ra linezolid cũng được sử dụng trong phác đồ điều trị lao siêu kháng thuốc.

Tedizolid: Nhiễm trùng da và cấu trúc da (biến chứng hoặc không biến chứng).

Tác dụng phụ

Linezolid:

>10%: tiêu chảy (nhi khoa: 7.8-10.8%).

1-10%: nhức đầu (5.7-7.8%), tiêu chảy (8.2-8.3%), buồn nôn (5.1-6.6%), nôn (2-4.3%), chóng mặt (1.8-2.6%), phát ban (1.1-2.3%), nấm candida âm đạo (1.1-1.8%), rối loạn vị giác (1-1.8%), nấm candida miệng (0.5-1.7%), đau bụng cục bộ (1.2-1.3%)…

Nhi khoa: buồn nôn (1.9-3.7%), nôn (2.9-9.4%), nhức đầu (0.9-6.5%), thiếu máu (5.6%), giảm tiểu cầu (4.7%), đau bụng cục bộ (0.5-2.4%), phân lỏng (1.6-2.3%), chóng mặt (1.2%)…

<1%: nhiễm toan lactic, ức chế tủy, bệnh lý thần kinh ngoại biên, rối loạn thần kinh thị giác, hội chứng serotonin.

Các báo cáo sau khi đưa ra thị trường: đổi màu răng, đổi màu lưỡi hời hợt, thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, sốc phản vệ, phù mạch, các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở da như hoại tử biểu bì nhiễm độc và hội chứng Strevens-Johnson.

Tedizolid:

2-10%: buồn nôn (8%), nhức đầu (6%), tiêu chảy (4%), hemoglobin < 10.1 g/dL (3.1%), nôn (3%), tiểu cầu < 112×10³/mm³ (2.3%), chóng mặt (2%).

<2%: thiếu máu, giảm bạch cầu, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, mờ mắt, suy giảm thị lực, phản ứng liên quan đến truyền dịch, viêm đại tràng giả mạc do C.difficile, nấm candida miệng, nấm âm hộ, tăng transaminase gan, hạ thân nhiệt, liệt dây thần kinh VII, ngứa, mày đay, viêm da, tăng huyết áp.

Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn

Cơ chế đề kháng các oxazolidinon duy nhất được biết cho đến nay là đột biến gen thay đổi cấu trúc rARN 23S qua methyltransferase (methyl hóa, gen cfr quy định).

Hình 1

1. Công thức cấu tạo của linezolid.
2. Cấu trúc ribosom 70S của coli, trong đó: rARN 16S màu cam, protein ribosom 30S màu vàng, rARN 23S màu xám và protein ribosom 50S màu xanh lam.
3. Mặt cắt ngang tiểu phần lớn của ribosom, vòng màu đỏ là trung tâm peptidyl transferase (PTC).
4. Vị trí các nucleotid đột biến liên quan đến linezolid (LZD): lớp thứ nhất (xanh lam), lớp thứ hai (xanh lá cây), lớp thứ ba (cam) và lớp ngoài (đỏ).
5. Khoảng cách từ vị trí của G2576 đến linezolid (LZD).
6. Các phần của protein ribosom L3 (tím) và L4 (xanh lá cây) mở rộng về phía PTC nơi linezolid (đỏ) được liên kết.

Hình 2. Cấu trúc thứ cấp của vòng lặp peptidyl transferase của miền V của rRNA 23S (E.coli). Các nucleotid liên kết với linezolid biểu thị bằng hình tam giác đen. Các nucleotid đột biến tạo ra đề kháng linezolid được đánh dấu bằng vòng tròn màu vàng. Các nucleotid ảnh hưởng đáng kể đến MIC của linezolid (MIC tăng 4 lần) được in đậm, trong khi ảnh hưởng từ nhỏ đến trung bình đến MIC của linezolid (MIC tăng ít hơn 4 lần) được in thường. Các vi khuẩn được viết tắt: Ec (E.coli), Sa (S.aureus), Se (S.cholermidis), Sh (S.haemolyticus), Sp (S.pneumoniae), Es (E.faecalis), Em (E.faecium), Ms (M.smegmatis), Mt (M.tuberculosis) và Hh (H.halobium). Dấu hoa thị thể hiện đột biến được tìm thấy trong các phân lập lâm sàng.

Hình 3. Các trình tự của protein ribosom 50S L3 và L4 từ S.aureus MRSA252. Các acid amin có màu xanh lá cây và tím tương ứng với các acid amin thể hiện trong hình 1 F. Ở trình tự L3, A157 tương ứng với N149 trên trình tự L3 của E.coli.

Xem thêm: Kháng kháng sinh

Tương tác thuốc

Các kháng sinh diệt khuẩn: Có thể gây ra tác dụng đối kháng vì chúng tác động tốt vào các tế bào đang nhân lên, trong khi các oxazolidinon lại kìm hãm sự phát triển của các tế bào này.

Tránh dùng với thức ăn có tyramin cao.

Tránh dùng cùng các thuốc adrenergic, serotonergic hoặc phenylalanin.

Trước khi điều trị bằng linezolid hoặc tedizolid, thông báo cho bác sĩ nếu bạn đang dùng một trong những loại thuốc sau:

• Thuốc kích thích thần kinh trung ương: amphetamin và dẫn xuất, methylphenidat và dẫn xuất.
• Thuốc chống co giật trong động kinh: Phenobarbital, phenytoin, carbamazepin.
• Rifampicin

Có thể bạn quan tâm:

Tổng quan về kháng sinh và nguyên tắc sử dụng kháng sinh

Nguyên tắc phối hợp kháng sinh