Promethazine

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Promethazine lần đầu tiên được tổng hợp bởi 1 nhóm nhà nghiên cứu tại Rhone-poulenc (sau này được sanofi mua lại) do Paul Charpentier lãnh đạo vào đầu những năm 1940. Nhóm đang nghiên cứu cải thiện dyphenhydramin (1 thuốc kháng H1), cùng 1 con đường hóa dược để tạo thành clopromazin.

Promethazine  được FDA cấp giấy phép lưu hành từ năm 1951. Nó là thuốc generic và có nhiều biệt dược khác nhau trên toàn cầu. Năm 2016, promethazine xếp thứ 160 trong các thuốc được kê đơn nhiều nhất tại Mỹ với hơn 3 triệu đơn.

Dược lực học

Cơ chế hoạt động: giống như các thuốc kháng H1 khác, promethazine cạnh tranh với histamine tự do để liên kết với các thụ thể H1 trên đường tiêu hóa , tử cung, mạch máu lớn và cơ trơn phế quản. tác dụng giảm nôn liên quan đến việc hoạt động kháng cholinesterase trung ương và  ức chế vùng CTZ ( trung tâm nôn ở vỏ não)

Một số thử nghiêm lâm sàng

So sánh hai liều của promethazine khác nhau để điều trị buồn nôn và nôn sau phẫu thuật.

Tác giả:

Christine L. Deitrick,Diane J. Mick,Vickie Lauffer, Eloise Prostka ,Daniel Nowak,

Gail Ingersoll

Mục đích : để so sánh việc dùng promethazine liều 6.25mg tiêm tĩnh mạch (nhóm thử nghiệm)  với liều 12,5 mg( nhóm đối chứng) để kiểm soát buồn nôn và nôn sau phẫu thuật ở bệnh nhân trưởng thành khi phẫu thuật cấp cứu.

Phương pháp: trong thử nghiệm mù ngẫu nhiễn , có đối chứng (n=120). 59 đối tượng đã nhận liều promethazine 6,25mg và 61 đối tượng dùng liều 12,5 mg để kiểm soát cơn nôn sau phẫu thuật . kết quả cho nhóm thử nghiệm và nhóm đối chứng được so sánh trên cơ sở giảm mức độ buồn và nôn sau phẫu thuật và mức độ an thần .

Kết quả: 97% đối tượng báo cáo giảm hoàn toàn buồn nôn và nôn với 1 liều duy nhất với bất kì lượng promethazine nào. Mức độ an thân khác nhau giữa các nhóm sau 30 phút dùng thuốc và tại thời điểm rời viện về nhà.

Kết luận : promethazine liều 6.25 mg có hiệu quả kiểm soát buồn nôn và nôn sau phẫu thuật là tương đương với liều 12.5 mg , trong khi nó ít an thần hơn.

Dược động học

Hấp thu : sinh khả dụng đường uống là 25% ; thời gian bắt đầu tác dụng từ 3-5 phút( đường tĩnh mạch ) và 20 phút với đường tiêm bắp , đường uống;thời gian thuốc dạt đỉnh trong huyết tương là 6,7-8,6h với thuốc viên và 4,4h với syro

Phân bố: liên kết protein huyết tương 93%; thể tích phân bố 98l/kg( dạng syro) phạm vi từ 17-277l/kg

Chuyển hóa: Bởi enzyme gan p450 cyp 2D6; liên hợp tạo Promethazine sulfoxide và Promethazine glucuronide

Thải trừ : thời gian bán thải từ 9-19h ; độ thanh thải không xác định ; bài xuất chủ yếu qua nước tiểu , 1 ít qua phân.

Chỉ định và liều dùng

Người trưởng thành

Dị ứng : uống 25 mg trước khi đi ngủ hoặc 12,5mg trước bữa ăn và sau khi ngủ; tiêm tĩnh mạch/tiêm bắp 25mg có thể lặp lại sau 2h khi cân thiết . chuyển sang đường uống càng sớm càng tốt.

Buồn nôn và nôn: uống , tiêm bắp /tĩnh mạch 12,5-25mg/4-6h

Say tàu xe : 25mg uống 30 – 60 phút trước khi khởi hành.

Tiền mê( an thần trước phẫu thuật) : uống 50mg vào đêm trước khi phẫu thuât; hoặc tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 25-50mg kết hợp giảm liều thuốc giảm đau hoặc atropinan

An thần sau phẫu thuật: uống , tiêm tĩnh mạch hoạc tiêm bắp 25-50mg .

An thần trong sản khoa:  tiêm tĩnh mạch/ tiêm bắp 25-50mg trước khi  chuyển dạ và tăng lên 25-75mg/2-4h sau khi bắt đầu chuyển dạ  .không vượt quá 2 liều hoặc 100mg khi chuyển dạ .

Giảm đau: hỗ trọ thuốc giảm đau. Uống, tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, đặt trực tràng 25-50 mg mỗi ngày đồng thời giảm liều thuốc giảm đau.

Tan máu ở trẻ sơ sinh: uống 3.7-5 mg/ kg/ ngày chia làm 4 lần (hoặc bội số của 25) sau 3 tháng đầu hoặc tuần thứ 16 của thai kì ở phụ mang thai nhạy cảm Rh (mẹ nhóm máu Rh- và con máu Rh+). Trong trường cực kì nghiêm trong có thể tăng liều đến 6.5 mg/kg hằng ngày.

Trẻ em: từ 2 tuổi trở lên

Cảm lạnh: uống

Trẻ em từ 2-6 tuổi: uống 1.56 mg mỗi 4-6 giờ.

Trẻ em từ 6 đến 12 tuổi: 3.125 mg mỗi 4-6 giờ.

Trẻ lớn hơn 12 tuổi: 6.25 mg mỗi 4-6 giờ.

Dị ứng:

Uống : đến 25 mg lúc trước khi đi ngủ hoặc 12.5 mg 3 lần một ngày (nên điều chỉnh phụ thuộc vào tuổi và cân nặng). Thay thế 0.5mg/kg trước ngủ hoặc 0.125 mg/kg 3 lần/ ngày.

Đặt trực tràng, tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp với liều tương tự đường uống.

An thần:

An thần trước và sau phẫu thuật: uống, đặt trực tràng, tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp. Liều 12.5-25 mg/ngày hoặc 0.5-1.1 mg/kg.

An thần thường ngày: 12.5–25 mg hoặc 0.5–1.1 mg/kg.

Đau: hỗ trợ thuốc giảm đau. Uống, đặt trực tràng, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch. Dùng liều 12.5–25 mg hoặc 0.5–1.1 mg/kg kết hợp giảm liều thuốc giảm đau.

Say tàu xe: uống, đặt trực tràng. Dùng 12.5 – 25 mg hoặc 0.5 mg/kg ít nhất 30-60 phút trước khi khởi hành. Dùng liều thứ 2 sau 8-12 giờ nếu cần thiết. Có thể tăng liều vào buổi sáng và trước bữa ăn tối trong suốt hành trình.

Buồn nôn và nôn:

Uống hoặc đặt trực tràng: thông thường 1.1 mg/kg; nên điều chỉnh theo độ tuổi, cân nặng và mứa độ nghiêm trọng. Có thể dùng thay thế  0.25–0.5 mg/kg hoặc 7.5–15 mg/m2 4-6 lần 1 ngày.

Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp: 0.25–0.5 mg/kg or 7.5–15 mg/m2 4–6 lần 1 ngày.

Tác dụng phụ

Tần xuất không xác định

• Mất phương hướng
• Lú lẫn
• Nhìn mờ
• Ảo giác
• Chứng loạn dưỡng
• Hưng phấn , kích thích
• Hội chứng ngoại tháp
• Nhịp tim nhanh, rối loạn nhịp tim
• Giảm bạch cầu , mất bạch cầu hạt
• Khô miệng , phù mạch
• Bất lực , bí tiểu.

Lưu ý và thận trọng

Cảnh báo đen: khi dùng đường tiêm tĩnh mạch có thể gây ra tổn thương mô nghiêm trọng bao gồm bỏng , hoại tử , huyết khối.

Thận trọng khi dùng cùng thuốc hen, suy gan , loét dạ dày,suy hô hấp , ức chế tủy xương,sốc phản vệ ở những người nhạy cảm.

Bệnh nhân đang lái xe hoặc đang vận hành máy móc.

Suy giảm hệ thống điều hòa nhiệt độ cơ thể, thận trọng khi dùng các thuốc có tác dụng kháng choninergic, tiếp xúc với nhiệt độ cao hoặc khi gắng sức.

Có tác dụng kháng cholinergic cần sử dụng thận trọng với bệnh nhân giảm nhu động ruột , tác nghẽn đường tiêu hóa, bí tiểu , tác nghẽn đường tiết liệu; làm trầm trọng hơn ở bệnh nhân tăng nhã áp .

Có thể gây ra hội chứng ngoại tháp bao gồm giả parkinson, rối loạn vận động muộn…

Có thể gây hạ huyết áp tư thế đứng cần thận trọng bệnh nhân có nguy cơ  hạ huyết áp( bệnh tim mạch , hạ kali máu, bệnh mạch máu não).

Phụ nữ có thai: cảnh báo độ C (sử dụng thận trong nếu lợi ích vượt trội so với nguy cơ. Những nghiên cứu trên động vật cho thấy có rủi ro và nghiên cứu trên người không có sẵn hoặc cả nghiên cứu trên động vật hoặc trên người không được làm)

Phụ nữ cho con bú: không biết thuốc liệu thuốc được thải trừ qua sữa mẹ. Ngừng thuốc hoặc ngừng cho trẻ bú.

Trẻ em: chống chỉ định ở bệnh nhi < 2 tuổi vì có nguy cơ gây suy hô hấp có thể gây tử vong. Liều cao có thể gây tử vong đột ngột ở trẻ, có thể bị ngừng tim, ảo giác, an thần quá mức, kích động, hội chứng ngoại tháp, ngừng thở, hội chứng ác tính thần kinh và co giật. Tránh sử dụng với các thuốc ức chế hô hấp khác ở bệnh nhi >= 2 tuổi vì suy hô hấp và tử vong. Không nên sử dụng cho trẻ bị hen suyễn, bệnh gan, rối loạn co giật hoặc tăng nhãn áp, trừ khi có chỉ định của bác sĩ lâm sàng.

Người cao tuổi: tăng nguy cơ tác dụng an thần và lú lẫn. Nên chọn liều thận trọng (bắt đầu từ liều thấp sau đó tăng dần đến đáp ứng điều trị) vì giảm chức năng gan thận, tim mạch, kết hợp nhiều bệnh và phải sử dụng nhiều thuốc. Liều thuốc tiêm cần giảm so với liều uống. Cần giám sát chặt chẽ quá trình điều trị.

Suy gan: sử dụng thận trọng.

Chống chỉ định

Quá mẫn với bất kì thành phần náo của thuốc

Trẻ sơ sinh / sinh non < 2 tuổi( nguy cơ suy hô  hấp dẫn đến tử vong)

Hôn mê

Dùng cùng các chất ức chế thần kinh trung ương: rượu , thuốc an thần gây ngủ, thuốc mê…

Điều trị các triệu chứng đường hô hấp dưới bao gồm hen suyễn

Tương tác thuốc

Khi dùng cùng các thuốc :

Thuốc kháng choninergic khác : làm tăng tác dụng kháng choninergic

Các thuốc ức chế thần kinh trung ương:  làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương.tránh sử dụng đồng thời hoặc giảm liều barbiturate >= 50% và liều ma túy 25-50% nếu dùng đồng thời.

Epinephrine: đảo ngược tác dụng vận mạch của epinephrine. Chỉ dùng cung norepinephrine và phenyl epherin nếu cần có thuốc vận mạch, chống chỉ định khi dùng cùng epinephrine.

Test thử thai (xét nghiệm HCG trong nước tiểu) : có thể gây ra hiện tượng dương tính giả hoạc âm tính giả .

Cùng các thuốc IMAO: tăng hội chứng ngoại tháp.

Tài liệu tham khảo

Promethazine Hydrochloride: https://www.drugs.com/monograph/promethazine-hydrochloride.html

Pharmacokinetics of promethazine hydrochloride after administration of rectal suppositories and oral syrup to healthy subjects: https://academic.oup.com/ajhp/article-abstract/57/16/1499/5151060?redirectedFrom=fulltext

Promethazine: https://www.drugbank.ca/drugs/DB01069

promethazine (Rx): https://reference.medscape.com/drug/phenergan-phenadoz-promethazine-342056

A comparison of two differing doses of promethazine for the treatment of postoperative nausea and vomiting: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25616881