Tổng quan về kháng sinh và nguyên tắc sử dụng kháng sinh

Kháng sinh – bản thân nó từ khi ra đời đã trở thành một loại thuốc thiết yếu, một công cụ hỗ trợ cho sức khỏe loài người, góp phần đẩy lùi nhiều loại bệnh tật và cứu sống hàng trăm triệu người trên khắp thế giới. Sự kiện Alexander Fleming phát hiện ra penicillin (1928) được đánh giá là một trong những thành tựu vĩ đại nhất trong lịch sử y học hiện đại – mở ra một kỉ nguyên mới trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn.

Định nghĩa về kháng sinh

Năm 1942, Waksman (1888-1973, Nobel Y học năm 1952, người đã phát hiện ra streptomycin) đã đưa ra định nghĩa:

“Một chất kháng sinh hay một chất có tính kháng sinh là một chất do các vi sinh vật sản xuất ra, có khả năng ức chế sự phát triển hoặc tiêu diệt các vi khuẩn khác”.

Năm 1950, Baron đã bổ sung cho định nghĩa như sau: “Kháng sinh là những chất được tạo ra bởi những cơ thể sống, có khả năng ức chế sự phát triển hay tồn tại của một hay nhiều chủng vi sinh vật ở nồng độ thấp”.

Hiện nay quan niệm về kháng sinh đã mở rộng hơn: “Kháng sinh là các chất có nguồn gốc tự nhiên từ vi sinh vật, bán tổng hợp hoặc tổng hợp, ở liều điều trị có khả năng ức chế hoặc tiêu diệt vi sinh vật ở nồng độ thấp”.

Kháng sinh phổ rộng: Có hoạt tính trên nhiều loại vi khuẩn khác nhau. Ví dụ: Tetracyclin, carbapenem có hoạt tính trên nhiều vi khuẩn gram(+) cũng như gram(-), hiếu khí và kị khí.

Kháng sinh phổ hẹp: Có hoạt tính trên một số ít vi khuẩn. Ví dụ: Quinolon thế hệ 1 chỉ tác dụng trên vi khuẩn gram(-), trừ P.aeruginosa.

Kháng sinh đặc hiệu: Chỉ tác dụng trên một loại hoặc một nhóm vi khuẩn nhất định. Ví dụ: Rifampicin đặc hiệu trên trực khuẩn lao M.tuberculosis.

Các nhóm kháng sinh

Các nhóm kháng sinh đang được sử dụng trên lâm sàng hiện nay (theo quan niệm hiện nay về kháng sinh):

(*)Các chất ức chế β-lactamase cũng có cấu trúc vòng β-lactam, tuy nhiên lại không có tính kháng sinh, nên không đưa vào bảng. Thay vào đó chúng có ái lực lớn với β-lactamase do nhiều vi khuẩn tiết ra, liên kết không hồi phục và từ đó bảo vệ vòng β-lactam của các kháng sinh dễ bị phá hủy bởi enzym này.

Nguyên tắc sử dụng kháng sinh

Chỉ dùng kháng sinh khi bị nhiễm khuẩn

Kháng sinh chỉ có tác dụng điều trị các bệnh do vi khuẩn gây ra (một số ngoại kệ cả các kí sinh trùng đơn bào), không có tác dụng điều trị bệnh do virus hay một số bệnh khác.

Chọn đúng kháng sinh

Mỗi kháng sinh có phổ kháng khuẩn, các đặc điểm dược động học, hoạt tính, tác dụng phụ, tương tác thuốc khác nhau. Vậy nên việc sử dụng đúng kháng sinh là vô cùng quan trọng, đảm bảo hiệu quả điều trị, hạn chế sự kháng thuốc đồng thời giảm các tác dụng không mong muốn của thuốc.

Sự lựa chọn thuốc có thể theo kháng sinh đồ hoặc theo kinh nghiệm của bác sĩ tùy theo hoàn cảnh. Tránh lạm dụng kháng sinh phổ rộng.

Chọn dạng thuốc thích hợp

Chọn dạng thuốc phụ thuộc vào vị trí nhiễm khuẩn và mức độ nhiễm khuẩn, bác sĩ sẽ có những chỉ định phù hợp. Nên hạn chế sử dụng kháng sinh tại chỗ vì dễ gây gia tăng các chủng đề kháng kháng sinh.

Sử dụng đúng liều lượng

Liều dùng kháng sinh phụ thuộc vào độ nhạy cảm của vi khuẩn, tuổi bệnh nhân và trạng thái người bệnh (đặc biệt là người suy gan, suy thận sẽ ảnh hưởng rất lớn đến liều dùng do ảnh hưởng đến chuyển hóa và thải trừ thuốc).

Đặc biệt: Với bệnh nhân bị thương hàn, bệnh càng nặng liều dùng ban đầu càng nhỏ do nếu dùng liều cao ngay từ đầu, vi khuẩn chết nhiều sẽ giải phóng nhiều nội độc tố gây nguy hiểm cho tính mạng bệnh nhân.

Dùng đúng thời gian quy định

Thời gian dùng tùy theo mục đích điều trị, thông thường với bệnh nhân điều trị ngoại trú là 5-7 ngày hoặc 7-10 ngày. Một số trường hợp đặc biệt nhiễm khuẩn nặng phải điều trị nội trú có thể điều trị dài ngày hơn. Cá biệt bệnh lao phải điều trị trong ít nhất là 6 tháng.

Sử dụng kháng sinh dự phòng hợp lí

Chỉ nên dùng kháng sinh dự phòng khi:

• Dự phòng nhiễm khuẩn trước một phẫu thuật, tiểu phẫu, thủ thuật.
• Trong vùng có dịch bệnh.
• Dự phòng viêm nội tâm mạc do liên cầu.

Chỉ phối hợp kháng sinh khi thực sự cần thiết

Nhìn chung các phối hợp kháng sinh đa số không làm tăng hiệu quả điều trị, nhưng lại có thể gây ra nhiều tác dụng phụ không mong muốn. Phối hợp kháng sinh thường áp dụng cho những nhiễm khuẩn nặng, đa kháng và nên tuân theo chỉ dẫn của Bộ Y tế. Ví dụ, trong bệnh lao phải phối hợp kháng sinh để hạn chế hiện tượng kháng thuốc, trong loét dạ dày – tá tràng do H.pylori người ta cũng phối hợp kháng sinh để tiêu diệt vi khuẩn và hạn chế tình trạng kháng thuốc. Các trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện do A.baumanii, E.coli, MRSA, P.aeruginosa, các bác sĩ cũng sẽ phối hợp kháng sinh nếu cần thiết.

Tính trạng kháng kháng sinh hiện nay

Đứng về góc độ tự nhiên, sự kháng kháng sinh của vi khuẩn hiện nay vỗn dĩ là một điều tất yếu, không thể tránh khỏi, đó là quy luật sinh tồn của tự nhiên. Chúng ta chỉ có thể kéo dài thời gian vi khuẩn kháng kháng sinh càng lâu càng tốt, tuy nhiên việc sử dụng kháng sinh không đúng ở nhiều nước trên thế giới, trong đó có Việt Nam đang làm đẩy nhanh tốc độ kháng kháng sinh trên toàn thế giới. Liên Hợp Quốc cảnh báo, đến năm 2050, toàn châu Á sẽ có 5 triệu người tử vong mỗi năm do kháng kháng sinh. Ở Mỹ, các “siêu vi khuẩn” (super bug), có khả năng kháng hầu hết các kháng sinh hiện có, giết chết 23,000 người mỗi năm.

Nguyên nhân chính của hiện tượng kháng kháng sinh ngày càng gia tăng được cho là nằm chủ yếu ở sự lạm dụng thuốc của chúng ta trên cả người và vật nuôi. Khi mà bệnh nhân có thể dễ dàng mua kháng sinh ở các nhà thuốc mà không cần có đơn (có cả trách nhiệm của dược sĩ cộng đồng), rồi các bác sĩ kê các thuốc kháng sinh không cần thiết cho bệnh nhân, việc lạm dụng như vậy làm gia tăng các chủng đề kháng kháng sinh. Vấn đề này không chỉ xảy ra ở các nước đang phát triển như Việt Nam mà còn xảy ra ở cả các nước phát triển như Mỹ. Nguyên nhân thứ hai được đưa ra là lạm dụng kháng sinh trên vật nuôi. Việc sử dụng kháng sinh vô tội vạ trên vật nuôi (để vật nuôi không bị bệnh và tăng trọng tốt) càng làm tình trạng kháng kháng sinh trở nên trầm trọng. Vấn đề này đặc biệt nghiêm trọng ở Trung Quốc, khi mà colistin – kháng sinh được coi là tuyến phòng thủ cuối cùng trước các vi khuẩn gram(-), được sử dụng tràn lan trên lợn và đã xuất hiện các chủng vi khuẩn kháng cả colistin. Khi bị nhiễm các vi khuẩn này, nếu biểu hiện thành triệu chứng thì nguy cơ tử vong là rất cao, còn nếu không biểu hiện triệu chứng thì những người mang các vi khuẩn này trở thành nguồn lây lan bệnh nguy hiểm. Sự nguy hiểm còn nằm ở chỗ vi khuẩn có khả năng kháng chéo với các kháng sinh cùng nhóm, do các kháng sinh cùng nhóm thường có cùng kiểu cấu tạo hóa học (trừ một số trường hợp đặc biệt như nhóm quinolon, không thấy phát hiện kháng chéo giữa các kháng sinh nhóm này). Ví dụ: Khi vi khuẩn đã kháng một loại sulfamid thì nó thường có xu hướng kháng tất cả các kháng sinh khác trong nhóm sulfamid.

Ngay từ năm 1943, A.Fleming đã nhìn thấy trước hậu quả của việc lạm dụng kháng sinh, một tương lai không mấy tốt đẹp. Chỉ đáng tiếc là loài người chúng ta nhận ra điều này hơi muộn, phải đến khi “kỉ nguyên vàng” của kháng sinh đi qua, người ta mới chiêm nghiệm lại câu nói của ông và nhận ra ý nghĩa đằng sau nó. WHO đang làm tất cả những gì có thể để hạn chế sự gia tăng đề kháng kháng sinh trên thế giới, và tại Mỹ, nhiều ưu đãi đặc biệt hơn cũng được dành cho các công ty nghiên cứu phát triển các kháng sinh mới.

Hướng đi trong tương lai điều trị các bệnh nhiễm trùng

Tạo ra các kháng sinh mới

Đã khá lâu rồi chúng ta chưa có nhóm kháng sinh mới nào. Tất cả các kháng sinh được phê duyệt gần đây đều thuộc các nhóm đã biết, có cơ chế tác dụng đã biết, và hoạt tính không mạnh. Sự đề kháng sẽ nhanh chóng xảy ra. Chúng ta cần một loại kháng sinh mới mạnh mẽ hơn để có thể tiêu diệt các chủng vi khuẩn kháng thuốc. Tuy nhiên vấn đề càng trở nên khó khăn hơn khi mà càng ngày càng có nhiều công ty Dược rút khỏi con đường nghiên cứu và phát triển kháng sinh mới, do mảng này không đem lại lợi nhuận. Hiện tại trên thế giới chỉ còn bốn hãng dược phẩm lớn còn tiếp tục con đường nghiên cứu phát triển kháng sinh, đó là Merck (Đức), Pfizer (Mỹ), Roche (Thụy Sĩ) và GSK (Anh).

Tuy vậy, hi vọng vẫn còn đó, khi mà tháng 1/2015, một nhóm các nhà khoa học từ Novobiotic Pharmaceuticals bằng kĩ thuật iChip đã phát hiện ra một kháng sinh đặc biệt là teixobactin (nguồn gốc từ Eleftheria terrae). Khi teixobactin được phát hiện, nó đã cho thấy khả năng diệt khuẩn gram(+) siêu việt của mình, kể cả MRSA đã kháng với các kháng sinh khác. Trong một thử nghiệm trên hai con chuột, một con bị nhiễm MRSA và một con khác nhiễm S.pneumoniae, teixobactin đã chứng minh được khả năng diệt khuẩn nhanh chóng của mình, không để lại tác dụng phụ và không phát hiện thấy dấu hiệu của sự đề kháng. Cơ chế hoạt động: teixobactin có khả năng ức chế tổng hợp peptidoglycan bằng cách liên kết với cả lipid II, lipid III và undecaprenyl pyrophosphate. Với cơ chế đặc biệt đó, các nhà khoa học cho rằng phải mất ít nhất là 30 năm vi khuẩn mới kháng được kháng sinh này. Tất nhiên đó chỉ là lí thuyết và việc sử dụng kháng sinh này (nếu có thể thành hiện thực) vẫn cần cân nhắc thật kĩ. Teixobactin được kì vọng là sẽ mở ra một kỉ nguyên mới cho cuộc chiến kháng sinh chống lại vi khuẩn, kéo dài thời điểm tới thời kì “hậu kháng sinh” thêm một thời gian nữa.

(*)Kể từ khi khám phá ra teixobactin vào năm 2015, các nhà khoa học đã tìm ra một nhóm kháng sinh mới có tên malacidin hồi đầu năm 2018.

Ngoài ra một hướng tìm ra kháng sinh mới khác đó là thay vì tìm kháng sinh mới trong các vi sinh vật mới, người ta có thể tìm lại các kháng sinh cũ đã bị bỏ quên. Và octapeptin là phát hiện tốt nhất trong số đó. Đã bị bỏ quên 40 năm, nhưng nó vẫn thể hiện được những đặc tính kháng khuẩn phi thường trên vi khuẩn gram(-), kể cả các chủng đã kháng colistin. Đây là một tín hiệu vô cùng tích cực, dù cho sẽ còn mất một thời gian dài nữa mới có thể đưa vào sử dụng. Octapeptin cũng được kì vọng là sẽ đặt nền móng cho một thế hệ thuốc kháng sinh mới.

Sử dụng thể thực khuẩn tiêu diệt vi khuẩn

Thể thực khuẩn (bacteriophage) thực chất là một nhóm các virus “gây bệnh” cho vi khuẩn. Chúng có nhiều đặc điểm ưu việt hơn kháng sinh: Thứ nhất là chúng đặc hiệu cho một hoặc một nhóm vi khuẩn nhất định và không tác động lên tế bào người, vì vậy chúng có tính hướng đích cực cao. Thứ hai là không giống kháng sinh, chúng cũng là một dạng sống, có khả năng thích nghi để thay đổi phù hợp với sự đề kháng của vi khuẩn (hay nói cách khác chúng có khả năng tiến hóa). Chính hai lí do này đã biến các thể thực khuẩn trở thành một tác nhân lí tưởng để tiêu diệt vi khuẩn một cách toàn diện, khá giống như biện pháp sử dụng thiên địch để diệt sâu hại trong nông nghiệp vậy.

Thực ra đây không phải một biện pháp mới, nó đã có từ trước chiến tranh thế giới thứ II. Tuy nhiên sự ra đời sau đó của kháng sinh đã làm cho các thể thực khuẩn dần bị quên lãng và chỉ có Liên Xô (cũ) và một số nước Trung Âu là còn tiếp tục nghiên cứu về phương pháp này.

Nhược điểm lớn nhất của phương pháp này đó là thời gian. Để có thể sử dụng liệu pháp này, tìm ra đúng loại thể thực khuẩn có thể điều trị được vi khuẩn kháng thuốc, các bác sĩ cần làm một loạt các xét nghiệm khác nhau, kéo dài từ 8 tiếng cho đến 1-2 ngày. Nhưng khi bệnh nhân nhiễm trùng nặng, mỗi phút giây đều quan trọng. Vì vậy liệu pháp này chỉ được FDA cho phép như là liệu pháp cuối cùng, khi các bác sĩ đã bó tay với tất cả kháng sinh họ có. Tuy vậy trong thời đại công nghệ 4.0, với sự hỗ trợ của công nghệ sắp xếp trình tự ADN và trí tuệ nhân tạo (AI), các nhà khoa học hi vọng có thể rút ngắn thời gian trên xuống còn vài phút. Vẫn còn một chặng đường dài để đi tới được đó, hi vọng rằng liệu pháp thể thực khuẩn cuối cùng có thể trở thành một lựa chọn chủ đạo để điều trị bệnh nhiễm trùng, thay thế cho kháng sinh.