Những lưu ý cần nắm rõ khi dùng các thuốc thuộc nhóm kháng sinh Peptid

Tổng quan về kháng sinh nhóm Peptid

Kháng sinh peptid gồm nhiều hợp chất có tính kháng khuẩn theo nhiều cơ chế khác nhau. Tuy nhiên, chúng đều có những đặc điểm chung về cấu tạo như sau:

• Phân tử được tạo thành từ nhiều acid amin khác nhau liên kết với nhau qua cầu nối peptid. Phần lớn các acid amin này có cấu hình D, hầu hết có phần phụ là acid béo trong cấu trúc phân tử. Vì vậy, các kháng sinh loại này khó bị chuyển hóa.
• Các kháng sinh này tan tốt trong nước, diệt khuẩn mạnh với các chủng nhạy cảm. Vi khuẩn thường khó đề kháng với nhóm kháng sinh này.
• Thường có độc tính cao, vì vậy chỉ sử dụng khi thực sự cần thiết.

Nhóm lipopeptid: Gồm các polymyxin và daptomycin. Các polymyxin là decapeptid được phân lập từ môi trường nuôi cấy Bacillus polymyxa năm 1947. Có tổng cộng tất cả 8 polymyxin khác nhau là A, B₁, B­_2­, D₁, E₁, E₂, S, T₁ đã được nghiên cứu nhưng chỉ do độc tính cao nên chỉ có polymyxin B (B₁, B­_2­) và polymyxin E₂ (colistin) được sử dụng trên lâm sàng. Daptomycin được sản xuất bởi Streptomyces roseosporus, được FDA phê duyệt tháng 9/2003 (Cubicin).

Nhóm glycopeptid: Vancomycin (nguồn gốc từ Streptomyces orientalis, 1956), Teicoplanin (1978). Vancomycin vào Việt Nam năm 1999. Teicoplanin là một hỗn hợp gồm 5 phân tử chính, có được từ sự lên men Actinoplanes teichomyceticus. Hiện tại đã có thêm một số kháng sinh mới trong nhóm: Telavancin (bán tổng hợp, FDA phê duyệt 11/9/2009), Dalbavancin (FDA phê duyệt 23/5/2014), Oritavancin (bán tổng hợp, FDA phê duyệt 6/8/2014).

Nhóm cyclopeptid: Tyrocidin là hỗn hợp các decapeptid vòng, sản xuất từ Bacillus brevis, gồm 5 chất A, B, C, D, E. Tyrocidin có độc tính cao với máu và tế bào sinh sản, là thành phần chính của tyrothricin (thành phần còn lại là gramicidin).

Nhóm polypeptid thiazolidic: Bacitracin được chiết tách từ sự lên men Bacillus licheniformis gồm 6 chất A, B, C, D, E, F, trong đó bacitracin A chiếm 70% hỗn hợp.

Phân loại

Theo vị trí tác động:

• Nhóm tác động lên thành tế bào.
• Nhóm tác động lên màng tế bào.

Theo cấu trúc hóa học:

• Nhóm lipopeptid.
• Nhóm glycopeptid.
• Nhóm cyclopeptid.
• Nhóm polypeptid thiazolidic.

Phổ kháng khuẩn

Các polymyxin chỉ tác động trên vi khuẩn gram(-), đặc biệt là P.aeruginosa; tác động trên các Enterobacteriaceae như E.coli, Salmonella spp., Shigella spp., không tác động lên Proteus spp. và Serratia marcescen; hoạt tính tốt trên H.influenzae, K.pneumoniae, Acinetobacter sp., nhưng bị Bacteroides fragilis đề kháng. Polymyxin B có hoạt tính kháng khuẩn tốt nhất.

Daptomycin chỉ có phổ tác dụng trên vi khuẩn gram(+), kể cả với các chủng đã đề kháng methicillin, vancomycin và linezolid.

Vancomycin tác động trên các vi khuẩn gram(+) hiếu khí và kị khí, đặc biệt là các tụ cầu kể cả các chủng đã kháng methicillin, liên cầu và phế cầu, Clostridia, Listeria, Corynebacteria.

Teicoplanin có phổ tương tự vancomycin, không tác dụng trên Nocardia asteroides, Lactobacillus, Leuconostoc.

Telavancin, dalbavancin và oritavancin nhạy với vi khuẩn gram(+), đặc biệt là S.aureus nhạy hoặc kháng methicillin, S.pyogenes.

Tyrocidin và gramicidin có hoạt tính kháng khuẩn gram(+), đặc biệt trên streptococci và staphylococci liên quan đến các bệnh nhiễm khuẩn miệng và hầu họng.

Bacitracin có phổ tác dụng trên nhiều cầu khuẩn gram(-) và gram(+), trực khuẩn gram(+) ái khí và kị khí.

Cơ chế tác dụng

Các polymyxin tác động vào lớp phospholipid kép của màng tế bào vi khuẩn, làm rối loạn sự sắp xếp các lipoprotein, thay đổi tính thấm chọn lọc của màng, từ đó làm các thành phần bên trong thoát ra ngoài, vi khuẩn bị tiêu diệt. Đây là nhóm kháng sinh diệt khuẩn.

Daptomycin gắn với màng tế bào vi khuẩn làm khử cực nhanh điện thế màng, mất điện thế màng làm ức chế tổng hợp protein, ADN, ARN dẫn đến vi khuẩn bị tiêu diệt. Daptomycin có tính chất diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ.

Vancomycin và teicoplanin ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, ở giai đoạn sớm hơn so với các kháng sinh nhóm β-lactam, ngoài ra còn tác động đến tính thấm màng tế bào và quá trình tổng hợp ARN của vi khuẩn. Các kháng sinh còn lại trong cùng nhóm có cơ chế tương tự.

Tyrocidin và gramicidin dùng đồng thời ức chế quá trình phosphoryl oxy hóa dẫn đến chuyển hóa năng lượng của vi khuẩn dừng lại.

Bacitracin tác động vào cơ chế tổng hợp peptidoglycan ở giai đoạn sau (có thể là giai đoạn dephosphoryl hóa) và đồng thời làm rối loạn chức năng thấm qua màng tế bào.

Tác dụng

Dùng trong điều trị nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn nhạy cảm gây ra, cụ thể:

• Colistin, polymyxin B: Dùng trong tiêu chảy cấp do nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, nhiễm khuẩn tiết niệu – sinh dục, chỉ dùng như là liệu pháp cuối cùng khi không còn kháng sinh nào tốt hơn. Khi dùng đường toàn thân phải có sự theo dõi của bác sĩ.

• Daptomycin: Nhiễm khuẩn da và cấu trúc da cấp có biến chứng, nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, đặc biệt do MRSA.
• Vancomycin: Nhiễm khuẩn huyết, xương, hô hấp dưới và da, viêm nội tâm mạc, đặc biệt do MRSA. Với các Enterococcus cần phối hợp với một aminosid để tăng hiệu quả điều trị. Viêm đại tràng giả mạc, viêm ruột nên dùng đường uống.

• Teicoplanin: Nhiễm trùng xương và mô mềm mạn tính, nhiễm trùng do thấm phân phúc mạc, dự phòng trước phẫu thuật tim, đề phòng viêm nội tâm mạc.
• Telavancin, dalbavancin và oritavancin: Nhiễm trùng da và cấu trúc da cấp, đặc biệt do MRSA gây ra. Oritavancin còn được cấp phép cho điều trị faecalis và một số chủng khác kháng vancomycin, telavancin được cấp phép thêm cho điều trị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện bao gồm cả loại có liên quan đến thông khí nhân tạo (cấp phép 11/3/2013 tại hầu hết các quốc gia ở châu Âu) do MRSA gây ra.
• Tyrocidin và gramicidin (Tyrothricin): Dùng tại chỗ trong nhiễm khuẩn miệng hầu: viêm lợi, viêm họng, viêm thanh quản… nhiễm trùng mắt hoặc dùng sau phẫu thuật miệng như cắt amidan.
• Bacitracin: Nhiễm khuẩn mắt, miệng, tai mũi họng, ngoài da.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ của các kháng sinh này vô cùng đa dạng:

• Colistin, polymyxin B: Phổ biến là viêm cầu thận ống – mô kẽ, nếu ngừng thuốc kịp thời tình trạng này sẽ mất đi. Ở những bệnh nhân suy thận, các tai biến thần kinh có thể xuất hiện khi dùng thuốc quá liều. Các tác dụng phụ khác: tê đầu chi, chóng mặt, buồn nôn, nhược cơ… thậm chí có thể ngưng hô hấp.
• Datomycin: thiếu máu, giảm tiểu cầu, chóng mặt, nhức đầu, rối loạn tiêu hóa (táo bón, tiêu chảy), rối loạn vị giác, rối loạn nhịp tim, vàng da, mất cân bằng điện giải, tăng creatinin huyết, đau cơ, yếu cơ, lo âu, mất ngủ, dị ứng (ngứa, phát ban, mày đay)…
• Vancomycin:
• Đường uống: Buồn nôn, đau bụng, hạ kali huyết (> 10%); nôn, tiêu chảy, đầy hơi, nhức đầu, phù ngoại biên, đau lưng, mệt mỏi, độc tính trên thận (1-10%).
• Đường tĩnh mạch: Rối loạn miễn dịch (phản ứng quá mẫn, sốc phản vệ), rối loạn da và mô dưới da (viêm da tróc vảy, Hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc), chấn thương thận cấp và viêm thận kẽ, ù tai, giảm thính lực, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, viêm đại tràng giả mạc, ngừng tim, đau ngực, sốt, ớn lạnh, kích thích chỗ tiêm, tăng ure máu, tăng creatinin huyết thanh, đau cơ, chóng mặt, khò khè, khó thở, hạ huyết áp…

• Teicoplanin: Độc tính trên tại và thận ít hơn vancomycin. Có thể đau tại chỗ tiêm, viêm, nổi ban đỏ…
• Tyrocidin và gramicidin (Tyrothricin): Có độc tính với gan và thận, hội chứng Stevens-Johnson… Tuy nhiên ở liều điều trị thuốc rất an toàn, hầu như không gây ra tác dụng phụ.
• Bacitracin: Thuốc có thể gây ra phản ứng dị ứng chậm, ngứa, viêm da, buồn nôn, nôn. Độc với thận (albumin niệu, trụ niệu). Tuy nhiên thường không gây ra tác dụng phụ ở liều điều trị.
• Telavancin: Rối loạn thị giác, buồn nôn, nôn, nước tiểu có bọt (> 10%); tiêu chảy, chóng mặt, ngứa, phát ban (1-10%).
• Dalbavancin: Buồn nôn, nôn, nhức đầu, tiêu chảy, phát ban, ngứa (2-10%); thiếu máu, xuất huyết, giảm tiểu cầu, rối loạn tiêu hóa, rối loạn gan mật, phản ứng phản vệ, viêm đại tràng giả mạc do difficile, bội nhiễm nấm, hạ đường huyết, co thắt phế quản, nổi mày đay, viêm tĩnh mạch, tụ máu… (< 2%).
• Oritavancin: Buồn nôn, nôn, nhức đầu, chóng mặt, tiêu chảy, ALT tăng, AST tăng, viêm tĩnh mạch, nhịp tim nhanh… (1-10%).

Cơ chế đề kháng của vi khuẩn

Nhìn chung cơ chế đề kháng của các vi khuẩn với nhóm kháng sinh này rất phức tạp và chưa được nghiên cứu một cách hệ thồng và đầy đủ. Chúng ta sẽ chỉ đi qua một vài cơ chế chung nhất:

• Polymyxin: Có thể là do đột biến thay đổi đích tác dụng của kháng sinh là màng tế bào (có thể thay đổi cấu trúc lớp lipid A và lipopolysaccharid tích điện âm trên bề mặt bằng cách bổ sung thêm trong cấu trúc phosphoethanolamin và 4-amino-4-deoxy-L-arabinose làm giảm sự tích điện của màng tế bào, dẫn đến giảm ái lực liên kết với polymyxin), giả thiết cho rằng hệ thống điều hòa gen PmrA-PmrB và PhoP-PhoQ góp phần quan trọng trong hình thành cơ chế đề kháng, ngoài ra pH và nồng độ Mg²⁺ cùng góp phần quan trọng vào sự kháng thuốc ở vi khuẩn.

• Daptomycin: Chưa có cơ chế đề kháng cụ thể nào được xác định, nhưng có sự đề kháng đã được quan sát rộng rãi ở aureus, Streptococcus spp. và các Enterococcus spp..
• Vancomycin: Các chủng Enterobacteriaceae kháng vancomycin mang gen nhảy Tn1546, làm thay đổi cấu trúc thành tế bào, từ đó đề kháng với vancomycin. Chúng có thể thay acid amin cuối cùng D-Ala trong phân tử protein chịu trách nhiệm tổng hợp thành tế bào thành D-Lac, làm giảm hiệu quả điều trị. Các nhà khoa học đang nghiên cứu cải tiến công thức của vancomycin để cải thiện tình trạng kháng thuốc này.

• Teicoplanin: Dường như có cơ chế kháng thuốc tương tự vancomycin, mặc dù các nghiên cứu di truyền và sinh hóa đã chỉ ra rằng chúng phát sinh độc lập.
• Tyrocidin và gramicidin (Tyrothricin): chưa rõ cơ chế.
• Bacitracin: Một số vi khuẩn kháng bacitracin bằng cách ngừng tổng hợp exopolysaccharid, đó là Xanthomonas campestris, Sphingomonas chủng S-88 và NW11, và coli K-12.

Tương tác thuốc

• Polymyxin: Có thể tương tác với rất nhiều thuốc, đặc biệt khi dùng cùng với aminosid có thể tăng độc tính trên thận. Ngoài ra các thuốc có thể tương tác với các polymyxin còn có: alcuronium, amphotericin B, cephalothin, floxacillin… Cần nói cho bác sĩ biết về các thuốc mà bạn đang dùng để bác sĩ có thể phòng chống hoặc kiểm soát tương tác thuốc.
• Vancomycin: Dùng cùng aminosid tăng độc tính trên thận và tai. Ngoài ra khi phối hợp với một trong các loại thuốc: aminosid, amphotericin B, bacitracin, polymyxin, cisplatin thì cần theo dõi chặt chẽ vì nguy cơ độc thần kinh.
• Teicoplanin: Tương tự vancomycin nhưng khả năng gây độc thận và tai khi phối hợp với các aminosid ít hơn.
• Tyrocidin và gramicidin (Tyrothricin): Do chỉ dùng tại chỗ nên hiếm khi quan sát thấy tương tác thuốc.
• Bacitracin: Có thể tương tác với: ibuprofen, naproxen, paracetamol, thuốc kháng virus, aspirin, các thuốc hóa trị liệu, một số kháng sinh khác… Cần nói cho bác sĩ biết về các thuốc mà bạn đang dùng để bác sĩ có thể phòng chống hoặc kiểm soát tương tác thuốc.