Thuốc ức chế kép thụ thể Angiotensin Neprilysin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

Biên soạn:
Tổ Dược Lâm Sàng, Khoa Dược, Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phòng: DS. Đoàn Anh Thế, DS. Lê Diệu Hương, DS. Đinh Thị Thu Hương

Hiệu đính:
ThS.DS. Nguyễn Thị Hiền, Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phòng.
DSCK I. Hà Thị Hương Trà, Phó khoa Dược, Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phòng.
ThS.DS. Nguyễn Hữu Duy, Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội.

1. Tổng quan

Suy tim (HF) là hội chứng lâm sàng có sinh lý bệnh phức tạp, khó điều trị và có tỷ lệ tử vong cao. Trong vài thập kỷ gần đây, nhờ vào việc tăng cường nghiên cứu mà nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn đã được thực hiện, mang lại những cột mốc đột phá giúp cải thiện tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân suy tim mạn tính như các nghiên cứu chứng minh lợi ích của các thuốc ức chế men chuyển, ức chế thụ thể AT1, chẹn beta giao cảm, lợi tiểu kháng aldosteron… (Hình 1). Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân nhập viện và tử vong trong vòng 5 năm vẫn ở mức cao. Do đó, việc nghiên cứu và phát triển các liệu pháp mới vẫn là điều tối quan trọng để cải thiện hiệu quả điều trị HF.

Vào năm 2014, thử nghiệm PARADIGM – HF đã cho thấy tỷ lệ nhập viện do suy tim và tử vong ở những bệnh nhân suy tim mạn phân suất tống máu giảm (HfrEF) tham gia điều trị bằng sacubitril/valsartan giảm đáng kể so với enalapril. Với những kết quả này, vào tháng 7 năm 2015, FDA đã chấp thuận sử dụng sacubitril/valsartan (Entresto, Novartis) trên bệnh nhân HFrEF và phân loại NYHA II-IV. Sau đó, tháng 11 năm 2015, sacubitril/valsartan cũng được Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt đưa vào sử dụng.

Hình 1: Các thử nghiệm lâm sàng lớn trong điều trị suy tim

2. Cơ chế tác dụng [1], [4], [5]

a. Valsartan

Cơ chế tác dụng của valsartan liên quan đến việc tác động lên hệ thống renin – angiotensin – aldosteron (RAAS) của cơ thể. Hệ thống RAAS là một hệ thống các hormon làm nhiệm vụ điều hòa cân bằng huyết áp và dịch ngoại bào trong cơ thể. Khi RAAS được hoạt hóa sẽ dẫn đến tăng chuyển hóa tạo thành angiotensin II – một chất gây co mạch, tăng huyết áp, tăng tiết aldosteron, dẫn đến tăng tái hấp thu muối và nước, tăng trương lực giao cảm.

Valsartan là một chất chẹn thụ thể angiotensin II (ARB) và nó hoạt động trên việc ngăn chặn hệ thống RAAS. Valsartan liên kết đặc hiệu với thụ thể AT1 nơi mà angiotensine II gây ra các tác dụng trên các tổ chức đích (mạch, thận, tim…), từ đó ngăn không cho angiotensin II gắn vào, làm mất hiệu lực của angiotensin II. Do đó, làm giãn mạch (giãn cả tiểu động mạch và tĩnh mạch), hạ huyết áp, giảm tái hấp thu muối và nước, giảm lượng dịch trong cơ thể, làm giảm cả tiền gánh và hậu gánh, từ đó làm giảm gánh nặng cho tim và giảm suy tim.

b. Sacubitril

Cơ chế tác dụng của Sacubitril trên bệnh nhân suy tim liên quan đến hoạt động của hệ thống peptid natri lợi niệu. Đây là các peptid tự nhiên được cơ thể tổng hợp để đối kháng tác động của hệ renin – angiotensin. Có ba loại peptid natri lợi niệu chủ yếu: ANP, BNP và CNP trong đó BNP (peptid natri lợi niệu não) được sản xuất ra ở các tế bào cơ tim tâm thất và tăng cao trong bệnh lý suy tim. Các peptid này khi được kích hoạt, gây ra giãn mạch và ức chế sự tiết aldosteron từ tuyến thượng thận và renin từ thận, do đó làm tăng thải natri qua nước tiểu và giảm thể tích máu, hạ huyết áp. Các peptid này được phân hủy bởi một loại enzym có tên là neprilysin. Neprilysi cũng chịu trách nhiệm phân hủy các chất khác, bao gồm bradykinin và angiotensin II.

Sacubitril là một tiền chất, khi được chuyển hóa, hoạt động như một chất ức chế enzym neprilysin. Thuốc thể hiện tác dụng bằng cách ức chế hoạt động của neprilysin, do đó ngăn chặn sự phân hủy các peptid natri lợi niệu. Điều này dẫn đến kéo dài thời gian tác dụng có lợi của các peptid lợi niệu trên tim mạch.

Vì neprilysin phân hủy angiotensin II nên ức chế neprilysin sẽ dẫn đến tích tụ angiotensin II. Vì lý do này, không thể sử dụng chất ức chế neprilysin một mình. Nó phải luôn được kết hợp với ARB để ngăn chặn tác dụng của angiotensin II dư thừa.

Một chất quan trọng khác được neprilysin phân hủy là bradykinin; sự ức chế neprilysin cũng sẽ gây ra sự tích tụ bradykinin. Do đó, không thể sử dụng sacubitril với chất ức chế men chuyển (ACEi) do làm tăng nguy cơ phù mạch nếu ACEi và ARNI được sử dụng cùng một lúc hoặc sử dụng cách nhau một khoảng thời gian ngắn. Trên thực tế, khi chuyển đổi sử dụng giữa 2 thuốc ACEi và sacubitril/valsartan, bệnh nhân phải trải qua thời gian đào thải 36 giờ để giảm nguy cơ phù mạch.

Hình 2: Cơ chế tác dụng của Sarcubitril/valsartan (ARNI)

3. Vị trí của sacubitril/valsartan (ARNI) trong phác đồ điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

Nghiên cứu PARADIGM-HF: là nghiên cứu lâm sàng lớn nhất được tiến hành trên bệnh nhân suy tim. Nghiên cứu đánh giá sacubitril/valsartan so với enalapril trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm. Thử nghiệm này kết thúc sớm do lợi ích rõ rệt của sacubitril/valsartan trên bệnh nhân suy tim. So với enalapril, sacubitril/valsartan giảm kết cục gộp chính gồm tử vong tim mạch và nhập viện do suy tim 20%. Ngoài ra, thuốc cũng giúp giảm các tiêu chí khác như thời gian đến lúc bị biến cố xấu hay tái nhập viện 30 ngày (bất kể tuổi, phân suất tống máu, rung nhĩ) [6].

Các nghiên cứu cơ bản cho thấy rằng: sacubitril/valsartan giúp bảo vệ tổn thương tế bào cơ tim do angiotensin II, phì đại và xơ hóa cơ tim hơn là chỉ ức chế hệ RAA đơn thuần. Tuy nhiên, đối với suy tim phân suất máu bảo tồn, nghiên cứu pha III PARAGON-HF lại thất bại trong chứng minh lợi ích của sacubitril/valsartan so với valsartan trong giảm tỉ lệ nhập viện do suy tim và tử vong tim mạch [6].

PARADIGM-HF là nghiên cứu nền tảng quan trọng nhất để sau đó, sacubitril/valsartan được Hội Tim mạch châu Âu (ESC), Hội tim mạch/Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ (AHA/ACC) đưa vào phác đồ điều trị HFrEF như liệu pháp thay thế cho các thuốc ACEi hoặc ARB:

ESC 2021: ARNI được khuyến cáo sử dụng thay thế cho các thuốc ACEi hoặc ARB trên những bệnh nhân HFrEF có triệu chứng mặc dù đã điều trị tối ưu bằng các thuốc trên. Có thể cân nhắc dùng cho bệnh nhân suy tim mà chưa từng sử dụng ACEi hoặc ARB trước đó. ARNI cùng với các nhóm thuốc khác: ACEi, chẹn beta giao cảm, lợi tiểu đối kháng aldosteron, SGLT2i là những lựa chọn đầu tay trong điều trị HFrEF [2].
AHA/ACC 2017: khuyến cáo điều trị suy tim trong nội khoa như sau: trên bệnh nhân HFrEF mạn tính có triệu chứng NYHA nhóm II hay III dung nạp được một thuốc ACEi hay ARB, việc thay thế ACEi hay ARB bằng một thuốc ARNI được khuyến cáo nhằm giảm tỉ lệ biến chứng và tử vong [3].

4. Chỉ định (biệt dược Entresto được FDA cấp phép) [5]

– Entresto thường được dùng để thay thế cho một thuốc ACEi hoặc ARB ở những bệnh nhân HFrEF mạn tính (NYHA loại II-IV) để giảm nguy cơ tử vong tim mạch và nhập viện do suy tim và có thể dùng kết hợp với liệu pháp điều trị suy tim khác.

– Điều trị suy tim có triệu chứng ở bệnh nhi từ một tuổi trở lên có rối loạn chức năng tâm thu thất trái .

5. Dạng bào chế, cách dùng và liều dùng [4], [5]

a. Dạng bào chế

Sacubitril/valsartan có sẵn dưới dạng viên nén bao phim với 3 loại hàm lượng gồm: 50mg, 100mg, 200mg tương ứng với từng thành phần là: sacubitril (24 mg, 49 mg, 97 mg) và valsartan (26 mg, 51 mg, 103 mg). Thành phần valsartan trong sự kết hợp này có sinh khả dụng cao hơn so với viên nén valsartan thông thường; do đó, valsartan 26 mg, 51 mg và 103 mg trong dạng kết hợp này tương ứng với valsartan 40 mg, 80 mg và 160 mg trong các phối hợp khác.

b. Cách dùng

Sacubitril/valsartan được dùng hai lần một ngày và có thể dùng bất kỳ thời điểm nào so với bữa ăn.
Khi chuyển từ ACEi sang dùng sacubitril/valsartan, dành thời gian ít nhất 36 giờ để ACEi đào thải để giảm nguy cơ phù mạch.
Bệnh nhân phải có khả năng dung nạp ACEi hoặc ARB trước khi bắt đầu dùng sacubitril/valsartan.

c. Liều sacubitril/valsartan đề xuất [4], [5], [7]

Đối tượng bệnh nhân	Liều khởi đầu	Liều đích
Trước đó chưa sử dụng ACEi hoặc ARB	50mg (24mg /26 mg) x 2 lần/ngày. Tăng gấp đôi liều sau mỗi 2 – 4 tuần nếu dung nạp được, lên đến liều đích	200mg (97mg /103 mg) x 2 lần/ngày
Đang điều trị bằng ACEi hoặc ARB liều thấp*		200mg (97mg /103 mg) x 2 lần/ngày
Đang điều trị bằng ACEi hoặc ARB liều trung bình đến cao**	100mg (49mg /51 mg) x 2 lần/ngày. Tăng gấp đôi liều sau mỗi 2 – 4 tuần nếu dung nạp được, lên đến liều đích	200mg (97mg /103 mg) x 2 lần/ngày
* Bệnh nhân đang dùng ACEi với tổng liều ≤ 10 mg enalapril hoặc tương đương (lisinopril ≤ 10mg hoặc ramipril ≤ 5mg) ** Bệnh nhân đang dùng ACEi với tổng liều > 10 mg enalapril hoặc tương đương (lisinopril > 10mg hoặc ramipril > 5mg) (tham khảo từ Hướng dẫn thực hành lâm sàng cho dược sỹ trong một số bệnh không lây nhiễm, Bộ Y tế 2019, Phụ lục 3.3, trang 162)

Hiệu chỉnh liều:

Suy thận	Suy thận nhẹ hoặc trung bình (eGFR ≥ 30 ml/phút)	Không cần hiệu chỉnh liều khởi đầu
Suy thận	Suy thận nặng (eGFR < 30 ml/phút)	Liều khởi đầu: 50mg (24mg /26mg) x 2 lần/ngày
Suy gan	Suy gan nhẹ (Child – Pugh A)	Không cần hiệu chỉnh liều khởi đầu
	Suy gan trung bình (Child – Pugh B)	Liều khởi đầu: 50mg (24mg /26mg) x 2 lần/ngày
	Suy gan nặng (Child – Pugh C)	Không khuyến cáo sử dụng

6. Chống chỉ định [1], [4], [5]

Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của sản phẩm.
Tiền sử phù mạch do ACEi hoặc ARB.
Bệnh nhân đái tháo đường dùng chất ức chế renin, cụ thể là aliskiren, do thành phần valsartan làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và suy thận.
Bệnh nhân đã dùng ACEi trong vòng 36 giờ, do tăng nguy cơ phù mạch.

7. Tác dụng không mong muốn [4], [5]

Hạ huyết áp
Tăng kali máu
Suy thận
Ho
Phù mạch.

8. Lưu ý khi sử dụng [4]

Nên theo dõi chức năng thận và kali máu, đặc biệt khi bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ dẫn đến suy thận và tăng kali máu.

Sacubitril/valsartan ảnh hưởng đến một số dấu ấn sinh học, đặc biệt ức chế sự phân hủy BNP nên BNP sẽ tăng cao ở những bệnh nhân dùng thuốc này. Do đó, BNP sẽ không phải là một dấu hiệu đáng tin cậy của các đợt cấp suy tim ở những bệnh nhân này. NT-pro BNP không phải là cơ chất của neprilysin, không bị ảnh hưởng bởi sacubitril, do đó NT-pro BNP nên được sử dụng ở bệnh nhân dùng sacubitril/valsartan khi nghi ngờ có đợt cấp suy tim.