Nội dung chính
Imipenem là kháng sinh carbapenem thuộc nhóm betalactam. Nó là kháng sinh bán tổng hợp có phổ rộng tác dụng lên cả các vi khuẩn gram dương, gram âm, vi khuẩn kị khí và hiếu khí, cả những vi khuẩn đã kháng các kháng sinh khác. Vì bị chuyển hóa bởi DHP ở thận nên imipenem thường được kết hợp với cilasatatin trong điều trị. Thuốc thường được chỉ định các bệnh nhiễm trùng như nhiễm trùng máu, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng màng bụng, nhiễm trùng khớp, viêm tủy xương, viêm phúc mạc, viêm phổi, viêm bể thận, nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm phế quản, nhiễm trùng vùng chậu do các vi khuẩn nhạy cảm gây ra. Imipenem có thể gây ra các tác dụng không mong muốn như dị ứng, sốc phản vệ, buồn nôn và nôn, tiêu chảy, co giật, động kinh, chóng mặt và sốt. Thuốc có khả năng qua hàng rào nhau thai và sữa mẹ nên cần giám sát chặt chẽ trong quá trình điều trị.
Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Imipenem là kháng sinh carbapenem
Năm 1928, kháng sinh đầu tiên được phát hiện là penicillin do nhà khoa học Scotland Alexander fleming một cách rất tình cờ khi nuôi cấy một loại nấm thuộc chi penicillin. Việc phát hiện ra penicillin đã mở ra thời đại mới trong cuộc chiến chống lại các bệnh nhiễm trùng.
Sau sự ra đời của các penicillin và cephalosporin, các kháng sinh carbapenem lần lượt được ra đời, trong đó có imipenem. Thuốc được khám phá bởi Merck scientists Burton Christensen, William Leanza và Kenneth Wildonger ở giữa những năm 1970. Đến năm 1975, imipenem được cấp bản quyền sáng chế và được cấp phép lưu hành trên thị trường vào năm 1985.
Dược lực học
Cơ chế: imipenem là kháng sinh betalactam nên nó cũng có cơ chế tác dụng giống các kháng sinh β-lactam khác. Thuốc ức chế tổng hợp thành tế bào ở vi khuẩn gram âm và gram dương.
Imipenem tác động vào giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn- giai đoạn hình thành các giây nối ngang có mặt của enzyme transpeptidase (enzyme gắn với penicillin). Glycin tận cùng trong cầu pentaglyccin thứ nhất liên kết với D-analin thứ 4 của pentapeptid thứ 2 và giải phóng ra D-analin thứ 5(chuối pentapeptid thứ 2 có 2 acidamin anilin cuối cùng là vị trị gắn của enzyme transpeptidase).
Imipenem có khung β-lactam có cấu trúc không gian giống với D-alanyl-D-alanin (của chuối pentapeptid thứ 2) và làm enzyme transpeptidase tấn công nhầm và mở vòng β-lactam. Imipenem acyl hóa các transpeptidase, ức chế không hồi phục enzyme này. Các liên kết ngang của peptidoglycan không được tạo thành dẫn đến quá trình sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại. Sau đó, tế bào ly giải qua trung gian bởi các enzyme tự động của vi khuẩn như autolysin. Cũng có thể imipenem can thiệp vào các chất ức chế các enzyme này.
Phổ tác dụng: imipenem là kháng sinh phổ rộng tác dụng trên nhiều vi khuẩn gram dương và gram âm, vi khuẩn ưa khí cũng như kị khí và các vi khuẩn tiết ra betalactamase kể cả các chủng đã kháng methicillin.
Các vi khuẩn nhạy cảm với imipenem như:
- Pseudomonas aeruginosa
- Streptococcus agalactiae
- Haemophilus influenzae
- Escherichia coli
- Staphylococcus aureus
- Enterococcus faecalis
- Staphylococcus epidermidis
- Serratia marcescens
- Proteus vulgaris
- Providencia rettgeri
- Morganella morganii
- Enterobacter cloacae
- Klebsiella pneumoniae
- Haemophilus parainfluenzae
- Citrobacter freundii
- Bacteroides thetaiotaomicron
- Klebsiella aerogenes
- Bacteroides caccae
- Bacteroides ovatus
- Bacteroides stercoris
- Bacteroides uniformis
- Bacteroides vulgatus
- Fusobacterium nucleatum
- Parabacteroides distasonis
- Acinetobacter spp.
- Enterobacter spp.
- Klebsiella spp.
- Citrobacter spp.
- Proteus spp.
- Bifidobacterium spp.
- Clostridium spp.
- Eubacterium spp.
- Peptococcus spp.
- Peptostreptococcus spp.
- Propionibacterium spp.
- Bacteroides spp.
- Fusobacterium spp.
- Serratia spp.
- Gardnerella vaginalis
Đã bắt đầu tình trạng kháng imipenem ở vi khuẩn Acinetobacter baumannii, các Acinetobacter spp., Bacteroides fragilis và Enterococcus faecalis ở các cấp độ khác nhau. Không có nhiều chủng vi khuẩn kháng imipinem ngoại trừ trực khuẩn mử xanh và Stenotrophomonas maltophilia.
Một số thử nghiêm lâm sàng
Phát hiện các dấu hiệu các phản ứng bất lợi của imipenem so với các thuốc khác từ hệ thống báo cáo các phản ứng có hại của thuốc Hàn Quốc.
Tác giả:
Department of Preventive Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea.
Medical Research Collaborating Center, Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea.
Department of Preventive Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea. bjpark@snu.ac.kr.
Mục đích: Phát hiện những dấu hiệu mới của các phản ứng có hại của thuốc sau khi điều trị bằng imipenem. Sử dụng cơ sở dữ liệu của hệ thống báo cáo các phản ứng bất lợi của viện hàn lâm an toàn và quản lý rủi ro thuốc Hàn Quốc (KIDS-KD).
Tài liệu và phương pháp: Khai thác dữ liệu từ KIDS-KD, các báo cáo về phản ứng bất lợi của thuốc được ghi nhận từ tháng 12 năm 1988 đến tháng 6 năm 2014. Chúng tôi đã phát hiện các tín hiệu để tính toán các tỉ lệ cân xứng báo cáo, tỉ lệ chênh lệch báo cáo và thành phần thông tin của imipinem. Chúng tôi xác nhận 1 dấu hiệu là bất cứ các phản ứng bất lợi nào thỏa mãn cả 3 chỉ số trên. Các tín hiệu sẽ được so sánh trên nhãn thuốc của 9 quốc gia khác.
Kết quả: Đã có 807582 báo cáo tự phát phản ứng có hại. Số lượng báo cáo liên quan đến phản ứng bất lợi của kháng sinh là 192510 và 3392 báo cáo liên quan đến imipenem, phổ biến nhất là phát ban với 353 lần. Tính toán dấu hiệu bằng cách so sánh với tất cả các loại kháng sinh và thuốc khác; 58 và 53 dấu hiệu thỏa mãn cả 3 phương pháp. Chúng tôi cũng đã so sánh với các thông tin ghi trên nhãn thuốc của 9 quốc gia bao gồm Mỹ, Anh, Nhật Bản, Ý, Thụy Sĩ, Đức, Pháp, Canada và Hàn Quốc và phát hiện các phản ứng bất lợi sau không được đưa vào nhãn thuốc như hạ kali máu, ngừng tim, suy tim, hội chứng Parkinson, nhồi máu cơ tim và phì đại tiền liệt tuyến. Hạ kali máu là các dấu hiệu được bổ sung so với các kháng sinh khác và các dấu hiệu khác không có sự khác biệt so với các thuốc và các kháng sinh khác.
Kết luận: Chúng tôi đã phát hiện ra các tác dụng có hại của imipenem cái không được ghi trên nhãn thuốc của 9 quốc gia. Tuy nhiên, các nghiên dược lực nữa là cần thiết để đánh giá nguyên nhân của những dấu hiệu này.
Dược động học
Hấp thu: Imipenem không được hấp thu qua đường tiêu hóa, do đó không chỉ định đường uống. Sinh khả dụng đường tiêm bắp của thuốc là 89%.
Phân bố: Thể tích phân bố của imipenem trong khoảng từ 0.23-0.31 L/kg. Khoảng 20% imipenem liên kết với protein huyết tương. Thuốc phân bố nhanh và rộng vào hầu hết các mô và chất lỏng, bao gồm đờm, dịch màng phổi, dịch màng bụng, dịch kẽ, mật, cơ quản sinh sản và thủy dịch. Nồng độ cao nhất trong dịch kẽ, dịch màng phổi và cơ quan sinh dục. Nồng độ thấp nhất trong dịch não tủy. Thuốc qua được nhau thai và thải trừ qua sữa mẹ.
Chuyển hóa: Imipenem bị chuyển hóa bởi dehydropeptidase (DHP) có thận, do đó dùng kết hợp với cilastatin (một chất hoạt động ức chế enzyme DHP) làm tăng hiệu quả điều trị của imipenem.
Thải trừ: Thời gian bán thải của thuốc là 60 phút, kéo dài hơn ở bệnh nhân suy thận. Thuốc bài xuất chủ yếu qua nước tiểu (70% ở dạng không đổi).
Chỉ định và liều dùng
Vì imipramine bị chuyển hóa bởi DHP bị mất hoạt tính nên nó thường dược kết hợp với cilastatin và không được hấp thu qua đường tiêu hóa nên nó được sử dụng đường tiêm.
Người trưởng thành:
- Nhiễm trùng đường hô hấp dưới, da và cấu trúc da, nhiễm trùng phụ khoa: từ nhẹ đến trung bình tiêm tĩnh mạch liều từ 500-750 mg/12 giờ.
- Nhiễm trùng ổ bụng: từ nhẹ đến trung bình tiêm tĩnh mạch 250-500 mg/6 giờ. Nhiễm trùng nặng tiêm tĩnh mạch 500mg/6 giờ hoặc 1g/8 giờ trong 4-7 ngày, nếu ổ nhiễm trùng đang trong tầm kiểm soát.
- Nhiễm trùng pseudomonas: tiêm tĩnh mạch 500mg/6 giờ. Liều cao nhất có thể được chỉ định phụ thuộc độ nhạy cảm của vi khuẩn.
- Nhiễm trùng tiết niệu: không biến chứng tiêm tĩnh mạch 250mg/6 giờ; có biến chứng tiêm tĩnh mạch 500mg/6 giờ.
Cân nhắc liều dùng: liều dùng dựa trên thành phần của imipenem.
- Liều được sử dụng cho bênh nhân trên 70 kg, liều thấp hơn được sử dụng cho bệnh nhân nhẹ hơn 70 kg.
- Nhiễm trùng nhẹ: với vi khuẩn nhạy cảm mạnh tiêm tĩnh mạch 250mg/6 giờ; với vi khuẩn nhạy cảm vừa tiêm tĩnh mạch 500mg/6 giờ.
- Nhiễm trùng trung bình: tiêm tĩnh mạch. Với vi khuẩn nhạy cảm mạnh dung liều 500mg/6-8 giờ; với vi khuẩn nhạy cảm trung bình dùng liều 500 mg/6 giờ hoặc 1g/8 giờ.
- Với nhiễm trùng nặng: với vi khuẩn hoàn toàn nhạy cảm tiêm tĩnh mạch liều 500mg/6 giờ; với vi khuẩn nhạy cảm ở mức độ trung bình tiêm tính mạch 1g/6-8 giờ, không vượt quá 50mg/kg/ngày và 4g/ngày, có thể sử dụng với liều thấp hơn.
Hiệu chỉnh liều: trong suy thận
- CrCl ≥71 mL/phút /1.73 m²: 250 mg IV/6 giờ
- CrCl 41-70 mL/phút /1.73m²: 250 mg IV/8 giờ
- CrCl 21-40 mL/phút/1.73 m²: 125-250 mg IV q12hr
- CrCl ≤20 mL/phút/1.73 m²: 125-250 mg IV q12hr
- CrCl <5 mL/phút/1.73 m²: sử dụng đường tiễm mạch trong 48 giờ chạy thận nhân tạo.
- Chạy thận nhân tạo: dùng liều bổ sung sau mỗi lần lọc máu, sau mỗi 12 giờ.
Trẻ em: được chỉ định trong các trường hợp như nhiễm trùng máu, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng màng bụng, nhiễm trùng khớp, viêm tủy xương, viêm phúc mạc, viêm phổi, viêm bể thận, nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm phế quản, nhiễm trùng vùng chậu do các vi khuẩn nhạy cảm gây ra.
- < 1 tuần tuổi, >1,5 kg: tiêm tĩnh mạch 25mg/kg/12 giờ với trường hợp không nhiễm trùng dịch não tủy.
- 1-4 tuần, >1.5 kg: tiêm tĩnh mạch 25 mg/kg/8 giờ với trường hợp không có nhiễm trùng dịch não tủy.
- 4 tuần- 3 tháng, >1.5 kg: tiêm tĩnh mạch 25 mg/kg/6 giờ với trường hợp không có nhiễm trùng dịch não tủy.
- > 3 tháng: tiêm tĩnh mạch 15-25 mg/kg trong 6 giờ không có nhiễm trùng dịch não tủy, không quá 2g/ngày với vi khuẩn hoàn toàn nhạy cảm và không quá 4g/ngày với vi khuẩn nhạy cảm trung bình.
- >12 tuổi: tiêm tĩnh mạch liều từ 10-15 mg/kg/6 giờ cho nhiễm trùng từ nhẹ đến trung bình.
- Bệnh nhân xơ nang: lên đến 100 mg/kg/ngày chia 4 lần ngày ở trẻ lớn.
Tác dụng phụ
Thường găp (1-10%):
- Viêm tĩnh mạch (2-5%)
- Tăng bạch cầu ái toan (4%)
- Ban đỏ (<3%)
- Dương tính giả với xét nghiệm coombs
- Tăng nitrogen ure máu thoáng qua, tăng nồng độ creatinine trong huyết thanh (<2%)
- Động kinh (1.5%)
- Nôn, tiêu chảy, buồn nôn (1-2%)
Hiếm gặp (<1%)
- Xét nghiệm nước tiểu bất thường
- Kích động
- Sốc phản vệ
- Thiếu máu
- Lú lẫn (cấp tính)
- Chóng mặt
- Rối loạn vận động
- Xuất hiện các chửng kháng trực khuẩn mủ xanh
- Sốt
- Quá mẫn
- Tăng thời gian đông máu
- Giảm bạch cầu trung tính
- Đánh trống ngực
- Ngứa
- Viêm đại tràng kết mạc giả
Lưu ý và thận trọng
Thận trọng với bệnh nhân có tiền sử nhạy cảm với penicillin.
Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có bệnh lí thần kinh trung ương (ví dụ như động kinh…). Điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận để tránh nguy cơ co giật, sử dụng carbapenem có liên quan đến động kinh.
Sử dụng kéo dài có thể gây bội nhiễm nấm và vi khuẩn.
Thận trọng ở bệnh nhân suy thận, cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận từ vừa đến nặng.
Sử dụng carbapenem có thể làm giảm nồng độ natri divalproex hoặc acid valproic trong huyết thanh.
Sử dụng kết hợp với aminoglycoside làm giảm tỉ lệ kháng thuốc ở trực khuẩn mủ xanh.
Không sử dụng cho bệnh nhân có vấn đề về thần kinh trung ương.
Phụ nữ có thai: Các dữ liệu đã được công bố là không đủ để xác định các rủi ro liên quan đến thuốc như dị tật bẩm sinh lớn, sảy thai, hoặc các phản ứng bất lợi với mẹ hoặc thai nhi.
Các dữ liệu ở động vật:
- Các nghiên cứu độc tính phát triển khi dùng imipenem và cilasatin (đơn độc hoặc kết hợp) dùng cho chuột, thỏ, khỉ với liều bằng 0.4 đến 2.9 liều ở người (dựa trên diện tích bề mặt da), không cho thấy các dị tật thai nhi xảy ra.
- Các nghiên cứu phát triển phôi với imipenem/cilastatin dùng cho khỉ cynomolgus với liều tương tự liều trên người cho kết quả tăng tỉ lệ mất phôi.
Phụ nữ cho con bú: không có đủ dữ liệu cho thấy imipenem thải trừ qua sữa mẹ và không có đủ dữ liệu về các tác dụng bất lợi với trẻ bú sữa mẹ hoặc liên quan đến quá trình sản xuất sữa. Lợi ích sức khỏe với trẻ của việc cho con bú cần được cân nhắc với nhu cầu điều trị lâm sàng của mẹ và các phản ứng bất lợi có thể xảy ra.
Chống chỉ định
Quá mẫn với imipenem hoặc chilastatin cũng như bất cứ thành phần nào của thuốc.
Các tài liệu về dị ứng chéo giữa carbapenem với cephalosporin và penicillin là giới hạn. Tuy nhiên, bởi vì có cấu trúc hóa học và đặc điểm dược lý là giống nhau nên không thể loại trừ phản ứng nhạy cảm chéo có thể sảy ra.
Tương tác thuốc
Vaccin BCG: các thuốc kháng sinh có thể làm giảm hiệu quả của vaccine BCG, tránh kết hợp cùng.
Vaccine tả: các kháng sinh có thể làm giảm hiệu quả của vaccine tả. Cần tránh sử dụng vaccine khi đang điều trị bằng các kháng sinh toàn thân, và trong 14 ngày sau sử dụng kháng sinh đường uống hoặc đường tiêm. Tránh kết hợp cùng.
Cyclosporine: có thể làm tăng nồng độ của imipenem, làm tăng độc tính trên thần kinh của imipenem. Imipenem có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ cyclosporine. Cần theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị.
Ganciclovir- valganciclovir: tăng tác dụng phụ của imipenem. Đặc biệt, nguy cơ co giật có thể tăng lên. Cần tránh sử dụng đồng thời.
Lactobacillus và estriol: imipenem có thể làm giảm tác dụng điều trị của lactobacillus và estriol. Cần theo dõi chặt chẽ khi kết hợp cùng.
Probenecid: làm tăng nồng độ của imipenem trong huyết thanh. Cần theo dõi chặt chẽ quá trình điều trị.
Natri picosulfate: các kháng sinh có thể làm giảm hiệu quả của natri picosulfate. Cân nhắc sử dụng biện pháp thay thế để làm sạch ruột trước khi nội soi ở những bệnh nhân gần đây đã sử dụng kháng sinh hoặc đang sử dụng kháng sinh. Cân nhắc hiệu chỉnh liều.Valproate: carpapenem có thể làm giảm nồng độ của valproate trong huyết thanh. Sử dụng đồng thời carpapenem và valproate không được khuyến cáo. Nếu sử dụng cùng cần hiệu chỉnh liều.
Vaccine thương hàn: kháng sinh có thể làm giảm hiệu quả điều trị của vaccine thương hàn. Chỉ có chúng sống suy yếu ty21a bị ảnh hưởng. Nên tránh việc tiêm vaccine thương hàn ty21a khi đang điều trị bằng vaccine toàn thân.
